[发明专利]尤克那非新用途

说明书

本发明公开了尤克那非在治疗磷酸二酯酶5(PDE5)/环一磷酸鸟苷(cGMP)/蛋白激酶(PKG)通路(PDE5/cGMP/PKG通路)参与的生物病理过程的疾病和病症的新用途。本发明进一步涉及的是尤克那非在预防和控制PDE5/cGMP/PKG通路参与的生物病理过程的疾病和病症的发生或复发，以及延长病症缓解期的新用途。因为PDE5广泛表达和分布在大脑，血管平滑肌，肺等组织，因此给予尤克那非提升这些组织中的cGMP水平有助于心脑肺血管系统,神经系统和代谢疾病的预防，控制，治疗和恢复。本发明也公开了适合尤克那非的非口服给药的途径和方法。本发明中尤克那非的新用途不仅限于尤克那非单独使用、通过抑制PDE5活性升高cGMP水平达到治疗效果，也包括它与其他药物联合使用实现协同治疗效果。

本申请是申请号为2015104150375、申请日为2015年7月8日、发明名称为“尤克那非新用途”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及尤克那非在制备用于治疗PDE5/cGMP/PKG通路参与的生物病理过程的疾病的药物中的新用途，具体地说是涉及优克那非通过抑制PDE5活性治疗PDE5表达高的大脑，肺，肾，膀胱，平滑肌，血小板，心，内皮细胞，胰腺,阴茎，全身血管，气管平滑肌，肥厚心肌，胃肠道上皮细胞和生殖系统组织和部位的疾病的新用途，具体症状是缺血性脑卒中，缺血性心力衰竭，肺动脉高压，糖尿病，动脉粥状硬化，老年痴呆，疼痛，抗癌药免疫增效方面的用途。

背景技术

磷酸二酯酶5/环一磷酸鸟苷/蛋白激酶通路(PDE5/cGMP/PKG通路)病理生物学：所谓的PDE5/cGMP/PKG通路是PDE5调控由一氧化氮(NO)激活水溶性鸟苷酸环化酶(sGC)催化三磷酸鸟苷(GTP)转化第二信使环一磷酸鸟苷(cGMP)，及相应的cGMP蛋白激酶(PKG)和环核苷酸门控制的生理过程的通道。这些通道直接调控平滑肌的蠕动、神经传递(neurotransmission)、血管张力(regulation of blood-vesseltone)和免疫响应(immuneresponse)等作用。

磷酸二酯酶(PDEs)本身是一个超级酶家族，有11个亚型，PDE 1到PDE11，其中PDE5特异性水解cGMP，负责调节细胞内cGMP的水平。PDE5广泛的表达分布在人体的多种组织中，研究明确证明的有大脑，肺，肾，膀胱，平滑肌，血小板，全身血管，肥厚心肌，心，内皮细胞,胰腺,阴茎，气管平滑肌，胃肠道上皮细胞，生殖系统等。

PDE5抑制剂的主要功能是通过抑制PDE5对cGMP的水解，使细胞内cGMP的蓄积。因此PDE5成为了治疗与cGMP水平相关疾病的理想药物靶点。研究证明PDE5/cGMP/PKG通路参与很多体内关键性的生物生理学过程。图2描述了PDE5/cGMP/PKG通路生物功能作用过程。

发明内容

按照我们的国际专利申请WO2004108726的说明书，我们发现和证明了尤克那非是通过抑制PDE5活性调节cGMP水平治疗男性勃起功能障碍的化合物，并已经取得尤克那非作为治疗男性勃起功能障碍药物的开发成功，目前尤克那非治疗男性勃起功能障碍已经在进行二期临床试验中。

本发明包括以尤克那非为主要活性成分制造的药物在治疗PDE5/cGMP/PKG通路参与的生物病理过程的疾病和病症的新用途。包括但是不限于原发性，继发性和遗传性心脑肺血管系统，代谢系统，神经系统等疾病和病症。治疗的机制不限于通过抑制PDE5在特定组织和部位的活性提升cGMP的水平达到治疗和改善效果，也包括促进一氧化氮(NO)生成提升NO通路活性达到治疗和改善效果。本发明还包括以尤克那非为主要活性成分制造的药物在预防和控制PDE5/cGMP/PKG通路参与的生物病理过程的疾病和病症的发生或复发，以及延长病症缓解期的新用途。因为PDE5广泛表达和分布大脑，肺，肾，膀胱，平滑肌，血小板，心，内皮细胞,胰腺,阴茎，全身血管，气管平滑肌，肥厚心肌，胃肠道上皮细胞和生殖系统等部位和组织，因此给予尤克那非提升这些组织中的cGMP水平有助于这些组织和部位疾病的预防，控制，治疗和恢复。