[发明专利]一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用

说明书

本发明属于医药学化合物技术领域，公开了组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用，组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂分子结构式左侧苯环为3,4,5三甲氧基取代，右侧苯环为双取代，R₂基团为甲氧基、三氟甲氧基、氟原子。中间R₁取代基为氢原子、甲基、腈基、硝基、三氟甲基。所有化合物的结构中的所有的碳原子和氢原子包含各种同位素，碳原子包含C¹²，C¹⁴，氢原子包括H¹，H²和H³。本发明区别于单靶点抑制剂和联合用药、比单靶点抑制剂活性更高，能更有效的抑制癌细胞增殖。比联合用药更安全。本策略可应用于抗肿瘤新药的发现；本发明对肿瘤细胞的杀伤能力极强，对某些细胞的IC₅₀值甚至在pM级别。

技术领域

本发明属于医药学化合物技术领域，尤其涉及一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用。

背景技术

目前，癌症(Cancer)是由细胞的不正常增生引起的。目前治疗癌症的传统方法包括手术、放疗、化疗免疫疗法、基因治疗等。由于影响肿瘤发生发展的原因十分复杂，并且治疗过程中易产生耐药性及肿瘤的复发，使得肿瘤治疗的难度更大。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是催化从特定组蛋白位点处，特别是在启动子区和增强子区移除乙酰基基团的酶，该酶是调节细胞基因转录的必要部分。HDAC还以间接方式通过介导非组蛋白蛋白质(如DNA结合蛋白、转录因子、信号转导子、DNA修复和伴侣蛋白)的乙酰化作用来调节基因表达(Ververis K等人,Biologics:Targets and Therapy[生物制剂：靶标和疗法]7:47-60,2013；Vitt D等人,Targeting histone acetylation[靶向组蛋白乙酰化].在:RSC Drug Discovery Series[RSC药物发现系列]第48期:Epigenetics forDrugDiscovery[药物发现的表观遗传学].编辑:Nessa Carey.The Royal SocietyofChemistry[皇家化学学会],2016中)。

已经描述了HDAC抑制剂引起生长停滞，随后引起肿瘤细胞分化或凋亡，而正常细胞不受影响。如在由Marks等人(Nature Reviews Cancer[癌症自然评论],2001,第1卷,第194-202页)的评论文章中所总结的，HDAC抑制剂在G1和/或G2期引起细胞周期停滞。在几乎所有转化的细胞类型(包括源自血液和上皮肿瘤的细胞系)中，体外记录了生长抑制作用。已经将HDAC抑制剂的细胞生长抑制机制描述为细胞周期抑制剂CDKN1A(p21)表达的特异性诱导。