[发明专利]与肺动脉高压的治疗有关的组合物和方法

说明书

本文所述的技术针对的是与TGFβ1、TGFβ3和/或GDF‑15的抑制有关的用于治疗高血压(例如肺动脉高压)的组合物和方法。

本申请是申请日为2015年8月3日、发明名称为“与肺动脉高压的治疗 有关的组合物和方法”的申请号为201580053901.X的申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.119(e)，本申请要求2014年8月1日提交的美国临 时专利申请号62/031,924的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。

政府支持

本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的 5K08HL079943 05号的政府支持下作出的。美国政府对本发明享有一定 的权利。

技术领域

本文所述的技术涉及纤维化和/或高血压(例如，肺动脉高压)的治 疗。

背景技术

已经尝试了TGF-β信号传导抑制以用于治疗肺动脉高压，但现有策 略(例如，抑制活化素/TGF-βI型激酶受体ALK4/ALK5/ALK7或者所有 的TGFβ配体的非选择性中和)引起例如出血性瓣膜坏死或骨矿化和成 熟的异常的严重副作用，或者例如皮疹和皮肤病变、鼻出血或牙龈出血 的显著副作用。调控这种信号级联的更具体方法可以允许高血压的有效 和安全的治疗。

发明内容

如本文所述，本发明人已经发现通过聚焦于配体TGF-β1、TGF-β3 和/或GDF15的抑制来抑制TGFβ信号传导可以对肺动脉高压进行治疗， 而不会诱发由广泛抑制活化素/TGFβ配体信号传导受体-配体相互作用而 引起的副作用。

在一个方面，本文描述的是在需要治疗的受试者中对高血压或纤维 化进行治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给予GDF-15、TGFβ1 和/或TGFβ3的抑制剂。在一些实施方式中，高血压是肺动脉高压(PAH)。 在一些实施方式中，受试者是患有或被诊断为患有肺动脉高压(PAH) 的受试者。在一些实施方式中，纤维化是与选自于由以下所组成的组中 的疾病或病症相关的纤维化：肺气肿；COPD；间质性肺病和肺纤维化； 特发性肺纤维化；硬皮病肺病；间质性或肺血管疾病；博来霉素诱导的 肺损伤；归因于暴露至化疗药物(甲氨蝶呤、环磷酰胺)或其它毒素的 肺纤维化；与早产、a.k.a.、支气管肺发育不良相关的慢性肺病；与暴露 至抗心律失常药物(例如胺碘酮)相关的间质性肺病或肺纤维化；以及 与暴露至石棉、二氧化硅或谷物(grain)相关的间质性肺病。在一些实 施方式中，受试者是患有或被诊断为患有选自于由以下所组成的组中的 疾病或病症的受试者：肺气肿；COPD；间质性肺病和肺纤维化；特发性 肺纤维化；硬皮病肺病；间质性或肺血管疾病；博来霉素诱导的肺损伤； 归因于暴露至化疗药物(甲氨蝶呤、环磷酰胺)或其它毒素的肺纤维化； 与早产、a.k.a.、支气管肺发育不良相关的慢性肺病；与暴露至抗心律失 常药物(例如胺碘酮)相关的间质性肺病或肺纤维化；以及与暴露至石 棉、二氧化硅或谷物相关的间质性肺病。

在一些实施方式中，抑制剂对TGFβ1进行抑制。在一些实施方式中， 抑制剂对TGFβ3进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对TGFβ1和 TGFβ3进行抑制。在一些实施方式中，抑制剂对GDF15进行抑制。在一 些实施方式中，抑制剂进一步对TGFβ1和/或TGFβ3进行抑制。在一些 实施方式中，抑制剂对于GDF15而言是特异性的。在一些实施方式中， 抑制剂对于TGFβ1而言是特异性的。在一些实施方式中，抑制剂对于 TGFβ3而言是特异性的。

在一些实施方式中，抑制剂是抗体试剂或配体捕获剂。在一些实施 方式中，配体捕获剂是TGFβ-1/3GDF-15配体捕获剂。在一些实施方式 中，配体捕获剂是TGFBRII-Fc。