[发明专利]2β-三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法

说明书

本发明提供了一种2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法。该制备方法包括：将包括双硫开环化合物、1,2,3‑三氮唑、第一氧化剂的反应原料在第一溶剂中进行反应，得到包括2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯的产物体系，其中，双硫开环化合物的结构式为，2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯的结构式为。在第一氧化剂的作用下使用1,2,3‑三氮唑对双硫开环化合物直接关环，成功实现了由双硫开环化合物直接到关键中间体2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯的高效、高选择性合成。进一步地，2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯作为合成他唑巴坦的关键中间体，提高了他唑巴坦的收率，降低了成本。

技术领域

本发明涉及他唑巴坦的制备技术领域，具体而言，涉及一种2β-三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法。

背景技术

临床研究表明，随着抗生素的广泛使用，病原体对抗生素的抗药性也在日益增多，抗生素的临床疗效也远不如以前。为了解决抗药性的问题，以他唑巴坦为代表的BLA抑制剂在抗药性方面做了大量研究并取得了巨大的突破，该药具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等特点，其抑酶活性比舒巴坦强十倍，其稳定性比克拉维酸好。此药与氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林等并用的体内外实验均取得了较满意的效果。

他唑巴坦的化学名称为：（2S, 3S, 5R）-3-甲基-7-氧代-3-（1H-1,2,3-三氮唑基甲基）-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物。其结构是如下：

他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷酸类β-内酰胺类抗生素，是目前公认的抗菌谱最广、抗性最好、临床应用效果最好、最具有前途的β-内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦的复方制剂对于腹腔、呼吸道、尿路以及皮肤组织等感染有很好疗效，在儿科、烧伤、血液病等方面也有明显的治疗效果。由于他唑巴坦的优异性能，目前国内外对其合成及临床应用的研究一直十分活跃，它的合成路线及工艺不断得到完善。但由于其合成步骤较长，合成技术复杂，至今仍是合成研究的热点。

现阶段，他唑巴坦的合成路线主要分为两类：一类是经过叠氮化物后成环，另一类是直接接侧链三氮唑环。详细叙述如下：

（一）叠氮取代氯代物路线

此路线以6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯为原料，经缩合、氯代、上叠氮基、氧化、合环和脱保护得到他唑巴坦。文献（Synthesis, 1986, 292-296; Eur. J. Med. Chem.,1994, 29, 795-798）、欧洲专利申请EP0097466A1、中国专利申请CN103254214A对此条合成路线及部分步骤优化工艺均有报道，但根据文献报道和实验验证均已证实，在Step-2(氯代）和Step-3(上叠氮基)的反应中，都不可避免地会产生六元环异构体副产物。尤其是Step-3步骤中，五元环产物与六元环异构体的比例高达3：2，选择性很差，导致此步反应的收率很低，且Step-2和Step-3的产物不稳定，放大生产困难。Step-4氧化反应通常使用高锰酸钾作为氧化剂，但副产物锰盐引起的三废环境污染较大，已经不符合未来绿色化学的发展方向，Step-5的 Click 1,3-偶极环加成反应需要用到易燃易爆的乙炔气体，生产过程中存在较大的安全风险。Step-6 的API 使用间甲基苯酚做溶剂进行脱保护，得到终产品他唑巴坦，间甲基苯酚不但在后处理过程中会导致三废量大，而且产品中痕量的间甲基苯酚残留会导致药物基因毒性。

可见该路线虽然使用的物料廉价易得，但此路线反应步骤多、关键步骤反应选择性差、反应总收率低、环境污染严重，且使用了易燃易爆和剧毒品，导致安全风险较高，已经不符合现代制药工业的发展方向。

（二）直接三氮唑取代路线