[发明专利]TBL1XR1在肝脏疾病的治疗及肝脏再生中的应用

说明书

本发明提供TBL1XR1在肝脏疾病的治疗及肝脏再生中的应用。具体而言，本发明提供促进TBL1XR1基因的表达和/或提高TBL1XR1蛋白的活性在制备TBL1XR1介导的疾病的药物中的应用，抑制TBL1XR1基因的表达和/或抑制TBL1XR1蛋白的活性在TBL1XR1介导的疾病的药物中的应用，促进TBL1XR1基因的表达和/或提高TBL1XR1蛋白的活性的试剂和抑制TBL1XR1基因的表达和/或抑制TBL1XR1蛋白的活性的试剂在制备治疗对象肝脏疾病的药物或药盒中的应用，以及一种含有所述试剂的药物组合物或药盒。

技术领域

本发明涉及TBL1XR1在肝脏疾病的治疗及肝脏再生中的应用。

背景技术

在我国，有超过三分之一的人口罹患不同种类的肝脏疾病，包括各种病毒性肝炎、非酒精和酒精性脂肪肝、药物损害等引起的肝纤维化，外源性刺激的长期存在会促发病灶恶化为肝硬化、肝癌等，具有很高的致死率，病程发展至终末期只能通过肝移植来治疗。而器官供体的数目往往十分有限，能接受移植手术的患者百中无一，且术后也有大量潜在预后问题，如长期使用免疫抑制剂造成的副作用等。

幸运的是肝脏自身即具有极强再生能力，但在正常肝脏中，细胞周转相对缓慢。而在损伤条件下，肝门静脉区域肝细胞会经历重编程状态转化为肝脏干细胞类似细胞(LPSC)，进入细胞增殖周期，进而完成损伤处的修复。通过外科手术切除了中部和左侧肝叶(相当于减少了70％的肝重量)的小鼠，短短一周内，其肝脏便经过三个阶段完成了再生，这三个阶段包括：(1)起始阶段(也称为启动阶段)，这一阶段肝细胞暴露在外周血循环中，接受了超出平常多倍的细胞因子的信号刺激，肝脏激活一系列完整的损伤反应基因和细胞因子网络，诱导增殖性反应；(2)增殖阶段，此时完全激活的肝脏再生细胞进入细胞周期补充肝脏质量及数目；(3)终止阶段，以TGFβ为首的细胞因子带领细胞退出细胞周期重新进入静息状态。完成再生过程后，肝脏就恢复了相当高的工作能力。

肝脏再生是涵盖众多不同的肝内和肝外细胞成分和大量信号分子在损伤或者特定微环境中的复杂且受到精密调节的相互作用，并且具有时序性。在各种促增殖因子和增殖抑制因子的调控下，肝脏启动再生并及时终止再生，实现肝再生调控点对维持机体稳态的重要意义。在如此复杂的再生调控网络中，找到内源性调控肝脏再生的因子，验证其是否为合适的治疗肝损伤靶标，仍然是肝再生领域亟待解决的科学问题。

先前的研究证实在卵巢癌、鼻咽癌、肺鳞状细胞癌、结外淋巴瘤中，TBL1XR1基因变异和高拷贝数与恶性肿瘤高度相关，TBL1XR1高表达状态下的肿瘤细胞增殖、迁移能力均增强。以往的研究表明TBL1XR1与TBL1基因高度同源，两者都包含F-box/WD-40重复序列，这是与维甲酸和甲状腺激素受体(SMRT)以及核受体抑制因子N-CoR阻遏复合物结合的关键位点，其与N-CoR/SMART介导了非配体核受体的转录抑制。TBL1XR1还作为E3泛素连接酶，招募UbcH5泛素结合酶/19S蛋白酶体，随后以配体依赖的方式用辅助激活因子取代辅助抑制因子。TBL1XR1在调控多种信号通路(Wnt/β-catenin、Notch、NF-κB、核受体)和基因转录中起关键作用，可影响细胞生长、抗凋亡、抗炎症反应以及调节基因转录。

有研究发现，肝脏转录辅助因子TBL1/TBLR1通过核受体过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)调控肝脏脂质代谢，TBL1/TBLR1活性的缺乏可导致肝脏脂肪变性和高甘油三酯血症。但是具体关于与TBL1和TBLR1高度同源的TBL1XR1在肝脏其它疾病中的研究尚未展开和深入。