[发明专利]一种基于花菁类染料的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，涉及化学药品原料药，具体涉及一种小分子光热剂，更具体地涉及一种基于花菁类染料的化合物及其制备方法与应用。化学结构如式(I)所示：本发明提供的化合物可同时抑制多种热休克蛋白，同时能够高效进行低温光热治疗，具有十分美好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及化学药品原料药，具体涉及一种小分子光热剂，更具体地涉及一种基于花菁类染料的化合物及其制备方法与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病。相较于传统的化疗、放疗以及手术疗法，光热治疗具有外源可控性、高选择性、非侵袭性、治疗时间短、治疗效果明显以及可重复治疗等优势，已经受到了医学领域的广泛关注。由于近红外光穿透性好，目前已经被广泛运用光热治疗之中。而近红外的光热剂，则是目前光热治疗的关键媒介。在外加光源的照射下，光热剂吸收光的能量并将其转化为热量外放，引发局部高温，杀死肿瘤细胞。

无机纳米材料(包括金纳米颗粒、CuS纳米颗粒、碳量子点等材料)是目前被广泛使用的光敏剂材料之一。它具有良好的光热转换效果，并且很大一部分具有近红外吸收的优势，使得此类材料在光热治疗领域受到广泛的重视。但是这类材料也存在一些尚未能解决的缺点，包括潜在的生物毒性、结构不确定以及难代谢等，导致该类型材料难以在临床中得到进一步应用。而另外一种被广泛使用的光热剂材料，有机分子，由于生物安全性好、结构明确、易于设计修饰合成等优势，也引起了人们的广泛研究兴趣。因此在过去的几年内，关于有机小分子光热转换试剂的研究，得到快速的发展。人们从自然界存在的天然小分子入手，开发了许多光热小分子用于光热治疗，例如花菁类分子，半花菁类分子，D-A-D结构苯环大共轭类似结构的分子等等。一般来说，所使用的外加光源的功率越大，升温越高，治疗效果越好。但是考虑到大功率的光照射会对周围正常组织造成损伤，因此，发展一种可以在低功率光源照射下依然保持良好光热性能的新型的小分子光热试剂，实现肿瘤组织的高效杀伤，同时避免对正常组织的损伤，是目前该领域的研究热点问题。现阶段，光热小分子的设计一般是聚焦在：1，科学家们会选择光热转换效率较高的光热主体分子，进行合理的结构设计与优化。2，科学家们会从提高分子的靶向性方面入手，或是修饰基团对肿瘤组织进行靶向；对癌细胞进行靶向；对亚细胞器进行靶向。经过一代代科学家的努力，许多高光热转换效率的小分子已经被成功开发。即使是在低功率密度的近红外光照射下，依然可以产生足够的局部温度用以诱发癌细胞的凋亡，却不会对周围正常组织造成损伤。这种治疗方法被称为低温光热治疗。

但是在实际应用中，低温光热疗效甚微，不尽如人意。这是因为，在肿瘤微环境中，存在许许多多的修复机制，对热损癌细胞进行修复，使得其可以产生热耐受能力，逃过光热治疗的杀伤，得以继续繁殖。比如，热休克蛋白家族，是帮助癌细胞产生热耐受的主要元凶之一。当癌细胞遭受高温的时候，这类蛋白会迅速的被表达，对细胞中其他热损蛋白进行修复，提高癌细胞的热耐受能力，削弱光热治疗的效果。针对此，已经有不少学者进行了研究：1，利用纳米药物作为载体，负载能够进行热休克蛋白基因沉默治疗的小干扰RNA(siRNA)，联合光热试剂，进行光热治疗+基因沉默疗法；2，利用纳米药物作为载体，负载热休克蛋白的抑制剂(PES、GA等)，针对性的克制一种热休克蛋白，配合光热试剂，进行光热治疗+化疗等。然而，发明人研究发现，一方面是这些研究大多都是设计了复杂的纳米药物，结构成分不清晰，且存在体内生物安全性难题。另一方面，体内的热休克蛋白种类繁多，常见的就有HSP27,HSP60,HSP70,HSP90等，单一克制某种热休克蛋白，整体而言，提高光热治疗的效果不是特别显著。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种基于花菁类染料的化合物及其制备方法与应用，本发明提供的化合物可同时抑制多种热休克蛋白，同时能够高效进行低温光热治疗，具有十分美好的应用前景。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：