[发明专利]一步法合成pH响应型的靶向透明质酸-鬼臼毒素前药胶束及其应用

说明书

本发明提供了一种一步法合成pH响应的靶向透明质酸‑鬼臼毒素前药胶束及应用。从透明质酸和鬼臼毒素为原料出发，以二环己基碳二亚胺为缩合剂、4‑二甲氨基吡啶为催化剂通过缩合反应获得含酯键的透明质酸‑鬼臼毒素前药(HA‑CO‑O‑PPT)。本发明所合成的前药可在水溶液自组装形成胶束，具有好的血液相容性，适用于静脉注射。本发明还提供上述透明质酸‑鬼臼毒素前药胶束在药物递送中的应用。该发明具有合成步骤简单，可控的药物释放行为，对肿瘤细胞的靶向能力，高效的抗肿瘤效果，为其向临床应用的转化提供了极大可能。

技术领域

本发明公开了一种一步法合成pH响应型的靶向透明质酸-鬼臼毒素前药胶束及其应用，属于新型纳米药物载体技术领域。

背景技术

癌症仍然是世界范围内严重危害人类健康的重大疾病之一。尽管临床上有多种癌症治疗方法，但化疗一直是治疗恶性肿瘤最常用的方法之一。然而，目前化疗药物由于水溶性差、非靶向性、不可控释放、血液清除速率快、给药剂量大及严重的毒副作用等问题，限制了其在肿瘤化疗中的应用。在过去的几十年里，为了改善化疗的疗效，科学家们在开发聚合物前药方面做了大量的工作。聚合物前药是通过将疏水性药物与聚合物共价连接而成，并在水溶液中自组装形成具有疏水内核和亲水外壳的胶束。聚合物前药胶束不仅可以提高疏水性药物的水溶性、生物相容性和生物利用度，还可以延长其血液循环时间。此外，纳米级结构的胶束使它们能够通过高通透性和滞留效应(EPR)在肿瘤中积累。然而，聚合物前药胶束的被动靶向递送和不可控的药物释放往往导致疗效不佳，从而限制了他们的临床应用。因此，开发能够特异性靶向肿瘤并能可控释放药物的“智能”聚合物前药胶束对于提高癌症治疗效果至关重要。

为了实现可控的药物释放，利用肿瘤微环境的特异性(如pH、氧化还原、温度、特殊气体和酶)，人们研究并开发了多种多样的刺激敏感型聚合物前药胶束。尤其是利用正常组织和肿瘤组织中pH值的差异(前者pH值约为7.4，而后者则为4.5～6.5)，开发的pH响应型前药胶束在药物控释方面备受关注。此外，具有肿瘤主动靶向的聚合物前药用于特异性药物递送也成为人们研究的热点。透明质酸(HA)是一种天然的糖胺聚糖，在关节软骨、皮肤真皮等多种组织中含量丰富，具有优良的生物相容性、生物降解性和低免疫原性。HA可以特异性靶向CD44过表达的肿瘤细胞。近年来越来越多地研究关注在具有pH敏感的HA靶向前药胶束。尽管基于pH敏感的HA前药胶束在癌症治疗方面取得了极大进展，但前药胶束的合成过程繁琐，由此限制了他们的大规模生产和应用。因此，通过简单的合成步骤来构建肿瘤靶向和pH敏感的前药胶束用于癌症治疗显得尤为重要。

鬼臼毒素主要来源于小檗科的鬼臼属、八角莲属和山荷叶属等植物的根或茎，是一种具有天然活性的木质素类化合物。鬼臼毒素具有显著的抗肿瘤活性，可逆结合微管蛋白，抑制微管蛋白的合成以抑制细胞的有丝分裂活动，实现细胞增殖的抑制进而实现抗肿瘤活性。但因其水溶性差、毒副作用严重、体内代谢时间短等缺点，成为其临床应用的关键瓶颈。

本发明通过一步法合成了具有靶向的pH响应型的透明质酸-鬼臼毒素前药(HA-CO-O-PPT)，可在水中自组装形成胶束，用于肿瘤治疗，为聚合物前药向临床应用转化提供了极大可能。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种一步法合成pH响应型的靶向透明质酸-鬼臼毒素前药胶束及应用。

本发明的技术方案如下：

一步法合成pH响应型的靶向透明质酸-鬼臼毒素前药胶束的方法，步骤如下：