[发明专利]硼代亮氨酸类化合物的新用途

说明书

本发明公开了硼代亮氨酸类化合物在制备氨肽酶N抑制剂和制备抑制肿瘤生长的药物中的应用。硼代亮氨酸类化合物为具有式1结构的硼代亮氨酸或具有式2结构的硼代亮氨酸迪诺酯；本发明将硼代亮氨酸和硼代亮氨酸迪诺酯用于制备APN抑制剂，可显著抑制APN的活性。该类化合物可以作为APN抑制剂类先导物用于新药研发，也可合成靶向APN的荧光探针用于肿瘤早期发现。

技术领域

本发明涉及氨肽酶N抑制剂技术领域，具体涉及硼代亮氨酸和硼代亮氨酸迪诺酯在制备氨肽酶N抑制剂中的应用。

背景技术

氨基肽酶N(Aminopeptidase N，APN/CD13，EC 3.4.11.2)是一种锌离子依赖型跨膜金属蛋白酶，通过非共价结合成同源二聚体的形式定位于细胞膜外表面。APN与肿瘤的发生、发展、转移密切相关，抑制APN能抑制肿瘤细胞转移。此外，APN是半静息态肝癌干细胞的生物标志物，增强APN表达能促进肝癌干细胞存活。以上提示靶向抑制APN对于肿瘤治疗可能具有良好的效果。

硼代亮氨酸((S)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸)及硼代亮氨酸迪诺酯((S)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯)属于α-氨基硼酸衍生物，是制备蛋白酶体抑制剂硼替佐米的中间体。此外，研究发现此类化合物还能抑制金属蛋白酶脑啡肽酶(enkephalinase，EC3.4.24.11)的活性。因此，该类化合物在药物设计中越来越受关注。

前期在研究小分子APN抑制剂的过程中发现，具有APN和蛋白酶体双靶点抑制活性的AHPA-LEU二肽硼酸枸橼酸酯类化合物，具有良好的抗肿瘤活性，但枸橼酸酯不稳定，蛋白酶体抑制活性偏弱，对肿瘤细胞杀伤活性不够强。因此，寻找有效抑制APN活性的小分子化合物并用于抗肿瘤药物研发一直是药物化学领域的研究热点。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供硼代亮氨酸类化合物的新用途。本发明将硼代亮氨酸和硼代亮氨酸迪诺酯用于制备APN抑制剂或合成靶向氨肽酶N的荧光探针，硼代亮氨酸和硼代亮氨酸迪诺酯可显著抑制APN的活性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供硼代亮氨酸类化合物在如下1)或2)中的应用：

1)制备氨肽酶N抑制剂；

2)制备抑制肿瘤生长的药物。

优选的，硼代亮氨酸类化合物通过抑制HUVEC细胞二维管生成来抑制肿瘤生长。

优选的，硼代亮氨酸类化合物通过抑制肿瘤细胞迁移来抑制肿瘤生长。

优选的，硼代亮氨酸类化合物通过抑制肿瘤细胞侵袭来抑制肿瘤生长。

优选的，所述硼代亮氨酸类化合物为具有式1结构的硼代亮氨酸或具有式2结构的硼代亮氨酸迪诺酯；

硼代亮氨酸为制备硼替佐米的中间体，其制备方法可参见：Asolid-phaseapproach for the synthesis of a-aminoboronic acid peptides(Blake E.Danielsand Craig E.Stivala，RSC Adv.,2018,8,3343–3347)中第3345页：Synthesis of boronicacid 8的制备方法。

硼代亮氨酸迪诺酯为制备硼替佐米的中间体，其制备方法可参见：申请号201210156068.X一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法公开的(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的制备方法，该方法制备的式Ⅱ化合物与本发明中的硼代亮氨酸迪诺酯结构完全一样。

本发明的有益效果：