[发明专利]一种抗厌氧菌化合物的酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗厌氧菌化合物的酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用。本发明通过对消旋奥硝唑的羟基进行衍生化，设计并制备得到了一系列奥硝唑衍生物，本发明化合物经体外血浆试验表明具有良好的药代动力学性质，经初步理化性质研究，具有一定的成药性。

相关申请的交叉引用

本申请要求享有申请人于2020年10月26日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011152780.3，发明名称为“一种基于奥硝唑的化合物、药物组合物及其制备方法和应用”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗厌氧菌化合物的酯类前药及其制备方法和应用，以及包含所述化合物的药物组合物。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole)为Roche开发的第三代硝基咪唑类抗生素，对厌氧菌感染，以及原虫、滴虫感染等有抑制作用。奥硝唑药效持续时间长，其血浆消除半衰期为14.4小时，高于甲硝唑的8.4小时和替硝唑的12.7小时，可减少患者服药次数，方便使用；奥硝唑引入临床后，研究人员发现，与替硝唑、甲硝唑等硝基咪唑类药物相比，该品抗感染优势更为明显。致突变和致畸作用低于甲硝唑与替硝唑；在抗厌氧菌感染方面，最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑，用药疗效优于甲硝唑和替硝唑。

2009年底南京圣和药业研发出了左奥硝唑上市制剂为注射液，左奥硝唑是奥硝唑的左旋体，是我国自主研发的1类新药，具有较好的抗厌氧菌和抗原虫作用，药理研究发现，右奥硝唑是奥硝唑神经毒性的主要来源，左奥硝唑对小脑细胞无损伤，临床应用不良反应显著降低，安全性大大提高。目前还有左奥硝唑口服固体制剂上市。

磷酸左奥硝唑酯二钠是奥硝唑左旋异构体磷酸酯衍生物的钠盐，为已上市左奥硝唑的前药。左奥硝唑磷酸酯二钠解决了左奥硝唑水溶性差的问题，但是左奥硝唑磷酸酯二钠在水溶液中不稳定，只能制备成冻干制剂解决制剂贮藏中的稳定性，而使用中的稳定性还是不能解决；文献报道左奥硝唑磷酸酯二钠制剂并没有解决注射部位疼痛问题，可能原因是局部钠离子浓度过高或因左奥硝唑磷酸酯二钠快速水解产生的高浓度左奥硝唑引起的，未达到改良的目的。因此，在目前左奥硝唑的研究基础上，存在对左奥硝唑进一步改造的必要性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗厌氧菌化合物的酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用。

本发明主要是通过如下技术方案实现的：

本发明中通过对消旋奥硝唑或左奥硝唑的羟基进行衍生化，设计并制备得到了一系列酯类前体药物，并将其制成脂肪乳注射制剂，克服了现有奥硝唑临床应用中存在的一些问题，可达到延长半衰期、提高稳定性、提高药效或降低毒副作用等目的。

本发明的目的之一是提供了一种抗厌氧菌化合物的酯类前药，即结构式(2)所示的化合物，其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，