[发明专利]一种3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种3‑氘代甲硫基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以S‑氘代甲基异硫脲碘化氢盐、吗啉和N‑苯基马来酰亚胺为反应原料，在铜催化剂和铁盐添加剂作用下，通过氧化胺化/硫化串联反应得到3‑氘代甲硫基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为3‑氘代甲硫基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法。

背景技术

氘代药物作为一类新型药物已引起广泛关注。由于碳-氘键比碳-氢键更加稳定，将氢替换为氘后，可直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，一方面可提高药物的疗效，另一方面可以封闭代谢位点，延长药物半衰期。例如：2017年，SD-809作为全球首个氘代药物获FDA批准用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动(HD)，商品名为AUSTEDO^TM。与未氘代的四苯喹嗪相比，AUSTEDO能够显著减慢代谢过程，其半衰期接近非氘代四苯喹嗪的2倍。还有其他典型药物如CTP-499、氘代文拉法新(SD-254)、氘代帕罗西汀(CTP-347)和氘代索拉非尼(CM-4307)等，已进入I期或II期临床研究阶段。

硫醚化合物常见于抗炎，抗氧化活性分子，且有大量文献报道在有机小分子骨架上引入甲硫基官能团，研究表明在含氮杂环骨架上引入甲硫基官能团，不仅可以改善氮杂环化合物的生理活性和理化性质，还有可能使其获得新的性质。尽管利用二甲基二硫醚和二甲亚砜实现了很多甲硫化反应，但是在烯烃小分子中引入氘代甲硫基官能团的报道还屈指可数，并且合成β-氘代甲硫基烯胺酮结构的化合物还未见报道。因此，开发新颖的、可储存的和易于操作的氘代甲硫化试剂，实现有机小分子的氘代甲硫化反应，有助于开发氘代硫醚药物分子，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法，该制备方法所用的反应试剂和催化剂容易获得，操作简单。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：

一种3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，S-氘代甲基异硫脲碘化氢盐、吗啉和N-苯基马来酰亚胺在铜催化剂和铁盐添加剂作用下，进行氧化胺化/硫化串联反应得到3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述S-氘代甲基异硫脲碘化氢盐、吗啉和N-苯基马来酰亚胺的摩尔比为3∶3∶1。

(1)过渡金属催化剂铜

本发明中的过渡金属催化剂铜是碘化亚铜或溴化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述N-苯基马来酰亚胺用量的10％。

(2)铁盐添加剂

本发明中的铁盐添加剂是氯化铁、氯化亚铁和乙酰丙酮铁，优选为氯化铁，以摩尔量计，所述氯化铁的用量与所述N-苯基马来酰亚胺用量的80％。

(3)有机溶剂

本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环和甲苯中的至少一种，优选1，2-二氯乙烷。

(4)反应温度

本发明的制备方法中，反应温度为90-110℃，非限定性地例如可为90℃、100℃和110℃，反应温度优选100℃。

(5)反应时间