[发明专利]一种哌嗪取代-2-甲基苄腈类化合物ZK-22在制备抗冠状病毒药物中的应用

说明书

本发明提供一种哌嗪取代‑2‑甲基苄腈类化合物ZK‑22在制备抗冠状病毒药物中的应用，本发明提供的ZK‑22具有显著的抗冠状病毒复制的作用，对多个SARS‑CoV‑2的变异毒株具有抑制作用，存在广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药用途领域，特别涉及一种哌嗪取代-2-甲基苄腈类化合物ZK-22在制备抗冠状病毒药物中的应用。

背景技术

冠状病毒呈全球分布并在人间持续流行，其感染多为无显著临床症状或表现为类似普通感冒样症状，少数可发展为肺炎。但严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合症冠状病毒 (MERS-CoV)和2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)可引起严重急性呼吸综合征，因其高致病性而使冠状病毒受到广泛关注。。

冠状病毒是有包膜的单股正链RNA病毒，其属于巢(套式)病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)的冠状病毒属 (Coronavirus)。根据血清型和基因组特点冠状病毒亚科又分为α、β、γ、δ四个属，其中α、β冠状病毒主要感染哺乳动物，γ冠状病毒主要感染鸟类，δ冠状病毒既可以感染鸟类也可以感染哺乳动物。感染人类的冠状病毒目前有七种，分别是人冠状病毒HCoV-229E、HCoV-OC43、 HCoV-NL63和HCoV-HKU1，以及SARS-CoV、MERS-CoV和 SARS-CoV-2。HCoV-229E、HCoV-NL63属于α冠状病毒属，HCoV-OC43、 HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2属于β冠状病毒。到目前为止针对人冠状病毒感染尚无特效治疗药物。普通冠状病毒感染一般为自限性，无需特殊治疗。SARS-CoV和MERS-CoV的临床治疗以抗病毒药物利巴韦林、干扰素和糖皮质激素联合用药为主，而目前SARS-CoV-2仍在全球肆虐，其死亡率约2％，仍然是以抗病毒药物、干扰素和其他支持治疗药物进行治疗。在冠状肺炎疫情暴发后，国内外首先开展的工作就是从临床治疗药物中寻找具有抗新型冠状病毒的药物用于应急防控，如蛋白酶抑制剂(克立芝、卡莫司他)、RNA 聚合酶抑制剂(利巴韦林、法匹那韦、瑞德西韦)、病毒进入抑制剂(氯喹、羟氯喹)等。但是，目前为止尚无任何一个药物在临床治疗中起到很好的治疗SARS-CoV-2的效果。因此，迫切需要研发新的抗冠状病毒的药物。

哌嗪取代-2-甲基苄腈类化合物ZK-22，其化学名为2-((4-(4-氯苯基) 哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈。之前研究发现 ZK-22具有抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制的作用(J Med Chem. 2020；63(11):5972-5989)，在我们进行抗冠状病毒药物筛选中发现ZK-22 具有抗普通冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43的作用，进一步研究发现ZK-22对SARS-CoV-2(GD108株)及其南非变异株Sa和英国变异株Br均有抑制作用。

发明内容

本发明提供一种哌嗪取代-2-甲基苄腈类化合物ZK-22在制备抗冠状病毒药物中的应用。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种式一所示的一种哌嗪取代-2-甲基苄腈类化合物 ZK-22在制备抗冠状病毒药物中的应用，

本发明所述化合物ZK-22对普通冠状病毒(HCoV-229E和 HCoV-OC43)和SARS-CoV-2(GD108株)及其南非变异株Sa和英国变异株Br均有抑制作用。

本发明所述化合物ZK-22能剂量依赖性降低Vero-E6细胞内 SARS-CoV-2(GD108株)及其南非变异株Sa和英国变异株Br的病毒蛋白水平。

本发明所述化合物ZK-22能剂量依赖性降低Vero-E6细胞内 SARS-CoV-2(GD108株)及其南非变异株Sa和英国变异株Br的mRNA 水平。