[发明专利]基于受体和配体的药物虚拟筛选的方法及系统

说明书

本发明涉及基于受体和配体的药物虚拟筛选的方法及系统，该方法包括以下步骤：(1)获取靶标受体的活性数据，所述受体的活性数据用于分子对接；(2)获取所述靶标受体的配体及其活性数据，以构建配体结构库；(3)处理所述配体结构库中的配体的活性数据，以得到所述配体的分子指纹；(4)将所述靶标受体与所述配体结构库中的配体进行分子对接，然后进行分子动力学模拟，再进行能量分解以得到能量分解值；(5)按比例选取所述分子指纹与所述能量分解值进行特征融合，根据机器学习算法建立模型；以及(6)利用所述模型进行药物虚拟筛选。本发明的药物筛选方法和系统成本低、效率高，在药物的活性预测、结构优化和设计领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于计算机辅助药物设计技术领域，尤其设计基于受体和配体的药物虚拟筛选的方法和系统。

背景技术

药物研发是一项研发周期长、资金消耗大的高投入，低产出的系统工程。据报道，一个新药从概念化、先导结构确定、先导结构优化、临床前及临床实试验、上市，周期为10-15年，投入资金约8亿美元，并且该投入随着药物研发难度的增加，仍在不断提高，根据塔夫茨药物研发中心(Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD)2014年的报告，药物研发投入资金已经高达25.58亿美元。尽管在新药研发的投入上不断增加，每年全世界产生的新药数目却呈现一个不断减低的趋势。1996年FDA批准上市的新药为53个，2007年低至15个。随着计算机辅助药物设计在药物发现中的作用不断增加，一些大型的制药企业和研究机构也开始进行相关的理论和应用研究。至今，已经产生很多应用计算机辅助方法成功研发新药的范例。但是，计算机辅助药物设计方法还在发展阶段、存在诸多不足，例如靶蛋白晶体结构不宜获取、模型预测准确率较低等。因此，本领域仍然需要新的药物虚拟筛选来提高筛选效率和降低筛选成本。

发明内容

本发明的目的在于克服现有药物筛选技术的缺陷而提供一种基于受体和配体的药物虚拟筛选的方法和系统，本发明的药物筛选的方法具有成本低、效率高的优点，该方法在药物的活性预测、结构优化和设计领域具有广阔的应用前景。

本发明在一方面提供一种基于受体和配体的药物虚拟筛选的方法，包括以下步骤：(1)获取靶标受体的活性数据，所述受体的活性数据用于分子对接；(2)获取所述靶标受体的配体及其活性数据，构建配体结构库；(3)处理所述配体结构库中的配体的活性数据，以得到所述配体的分子指纹；(4)使用分子对接软件将所述靶标受体与所述结构库中的配体进行分子对接，然后进行分子动力学模拟，再进行能量分解以得到能量分解值；(5)按比例选取所述分子指纹与所述能量分解值进行特征融合，根据机器学习算法建立模型；以及(6)利用所述模型进行药物虚拟筛选。该药物的虚拟筛选的方法在传统分子对接的基础上，将吉布斯自由能进行分解，使其转化成可被学习的特征值；并且将基于受体的药物筛选技术与基于配体的2D和3D分子指纹相结合，使两种技术优势互补，从而高效的表征不同活性配体分子集合的特点，从而训练准确度较高的药物筛选模型。

在一些实施方式中，所述靶标受体的活性数据包括所述靶标受体的晶体结构，所述晶体结构分辨率低于2埃。该分辨率可保证结构错误的侧链摆放、错误的环状结构出现的概率保持在较低水平。

在一些实施方式中，所述配体及所述配体的活性数据获得自ChEMBL数据库。在一些实施方式中，所述靶标受体的活性数据获得自Protein Data Bank(PDB)数据库。