[发明专利]脂滴作为神经退行性疾病药物靶点的用途

说明书

本发明公开了脂滴作为神经退行性疾病药物靶点的用途，本发明首次将脂质液滴积聚小胶质细胞表型转化抑制剂应用于制备用于治疗或预防与神经炎症相关的神经退行性疾病的药物，将脂滴生成抑制剂作为脂质液滴积聚小胶质细胞表型转化抑制剂应用于制备用于治疗或预防与神经炎症相关的神经退行性疾病的药物，并首次以(i)尿石素B或其药学上可接受的盐或(ii)长脂肪酸酰基辅酶A合成酶抑制剂作为脂滴生成抑制剂以及脂质液滴积聚小胶质细胞表型转化抑制剂的有效成分，本发明提供的药物筛选方法首次以脂质液滴积聚小胶质细胞的比例作为药物筛选的指标，能简单、快速、准确地筛选出用于治疗或预防与神经炎症相关的神经退行性疾病的药物。

技术领域

本发明属于药品研究和分子生物学方法学技术领域，具体涉及脂滴作为神经退行性疾病药物靶点的用途。

背景技术

小胶质细胞(microglia)是中枢神经系统内固有的免疫效应细胞，其中一种富含脂滴的小胶质细胞与其他亚型的小胶质细胞存在不同的转录组学特征，被称之为脂质液滴积聚小胶质细胞(Lipid-droplet-accumulatingmicroglia,LDAM)，其下调的基因部分与DAM、MGnD这两种小胶质细胞亚型存在重合，但是也存在AXL、CD74、CLEC7A和CYBB等基因在富含脂滴的小胶质细胞下调，在DAM、MGnD中却上调的现象。

现有研究表明，小胶质细胞参与一系列神经退行性疾病的发生，小胶质细胞活化和神经炎症为神经病理学的主要特征。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以Aβ聚集导致的神经外淀粉样蛋白沉淀，tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病，其临床表现以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆为特点，病因迄今未明，AD发病过程中是否也存在小胶质细胞LDAM表型活化的现象也尚不清楚。

目前，针对AD发病机制和治疗手段的研究十分有限。多年来，胆碱酯酶抑制剂和兴奋性天冬氨酸受体拮抗剂等药物一直被临床诊疗指南推荐作为首要治疗方式。然而，这些药物也仅只在一定程度上改善部分患者的临床症状及认知功能水平，长期使用还会造成药物依耐性和严重的不良反应(ADRs)。同时近年来一系列以Aβ和tau蛋白为靶点开发的药物研发均在不断开展，但最终均以临床试验失败而告终，提示Aβ和tau蛋白不是最佳治疗靶点。因此，探索AD的发病机制，寻找安全、有效的药物作用靶点，并针对其靶点开展分子机理研究，为完善和阐释AD发病机制及加速研制和开发新的抗AD药物进程提供理论和实验依据，具有重要意义。

发明内容

本发明发现(i)尿石素B或其药学上可接受的盐或(ii)长脂肪酸酰基辅酶A合成酶抑制剂(Triacsin C，TRC)能抑制小胶质细胞内脂滴的生成，从而抑制小胶质细胞向LDAM表型转化，还发现LDAM比例降低后可以显著改善AD小鼠的记忆障碍、提高神经元突触相关蛋白PSD95、Syn的表达水平以及神经元活力，因而确定了脂滴可以成为神经退行性疾病药物的靶点，通过抑制脂滴生成来抑制小胶质细胞LDAM表型转化可以成为治疗AD的新手段。

基于以上发现，本发明提供如下技术方案：

第一方面，本发明提供脂质液滴积聚小胶质细胞表型转化抑制剂在制备用于治疗或预防与神经炎症相关的神经退行性疾病的药物中的应用，该类药物以脂质液滴积聚小胶质细胞表型转化抑制剂作为有效成分，以小胶质细胞为与神经炎症相关的神经退行性疾病的治疗靶点，通过抑制小胶质细胞转化为脂质液滴积聚小胶质细胞表型，来延缓、预防和治疗神经炎症相关的神经退行性疾病。

第二方面，本发明提供脂滴生成抑制剂在制备用于治疗或预防与神经炎症相关的神经退行性疾病的药物中的应用，该类药物以脂滴生成抑制剂作为有效成分，通过抑制小胶质细胞内脂滴的生成来抑制小胶质细胞转化为脂质液滴积聚小胶质细胞，从而延缓、预防和治疗神经炎症相关的神经退行性疾病。