[发明专利]一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法。所述晶型的X射线粉末衍射图包含2θ角为14.38，20.80和26.85度的衍射峰。其中，所述晶型具有较好的性能，可用于治疗或预防贫血；所述晶型的制备方法简单、操作方便，条件温和。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法。

背景技术

Vadadustat(CAS号：1000025-07-9)化学名称为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，由AkIIbia公司研发，具有治疗或预防贫血的功能，作用机制为低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，其作为治疗继发性慢性肾病引发的贫血症处于临床三期；其结构式如下所示：

原研AkIIbia公司在WO2015073779A1公开了Vadadustat晶型A、B、C，晶型B高温下在浆液中可能转换为晶型A，其中晶型A是稳定晶型，但其水中溶解度非常差，晶型B结晶度差，稳定性较差，晶型C难以通过常规方法重现，其制备条件苛刻，可重现性差。而且专利WO2015073779A1未对Vadadustat 的晶型做更多的筛选研究工作。

因此，本领域仍需要系统全面的开发Vadadustat不同晶型，以找到更适合药物开发的新晶型及共晶。

发明内容

发明概述

本发明提供了Vadadustat的新晶型及其制备方法和组合物。

一方面，本发明提供了Vadadustat的晶型，称为晶型II。所述晶型II的X射线粉末衍射图包含2θ角为14.38，20.80和26.85度的衍射峰。

所述晶型II为Vadadustat与烟酰胺的共晶。

所述晶型II的差示扫描量热曲线在130℃-180℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，所述晶型II的差示扫描量热曲线在在150℃-165℃处具有吸热峰。

本发明还提供了一种制备所述晶型II的方法，其包括：将Vadadustat溶解于乙酸乙酯中，然后在溶液中加入烟酰胺，室温条件下搅拌，过滤，干燥至恒重，得到晶型II。

一方面，本发明提供了Vadadustat的晶型，称为晶型H1。所述晶型H1的X射线粉末衍射图包含2θ角为13.05，18.05和26.70度的衍射峰。

一方面，本发明提供了Vadadustat的晶型，称为晶型H2。所述晶型H2的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.32，15.09和22.25度的衍射峰。

一方面，本发明提供了Vadadustat的晶型，称为晶型H3。所述晶型H3的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.42，15.19和22.38度的衍射峰。

一方面，本发明提供了Vadadustat的晶型，称为晶型H4。所述晶型H4的X射线粉末衍射图包含2θ角为21.95，27.33和31.68度的衍射峰。

一方面，本发明提供了Vadadustat的晶型，称为晶型H5。所述晶型H5的X射线粉末衍射图包含2θ角为18.05，23.87和26.73度的衍射峰。

另一方面，本发明还提供一种组合物，所述组合物包含任意一种或多种前述的Vadadustat晶型。在一些实施方式中，按照质量比计，所述组合物包括的所述晶型为Vadadustat的至少90％。在一些实施方式中，按照质量比计，所述组合物中，所述晶型不超过Vadadustat的0.5％-5％。

术语定义

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。