[发明专利]一种纳米靶向聚合物胶束及其制备方法

说明书

本发明提供了一种纳米靶向聚合物胶束及其制备方法。所述纳米靶向聚合物胶束包括混合载体、空白载体和药物；所述混合载体包括阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克和DP‑8肽修饰的普朗尼克，所述空白载体包括未经修饰的普朗尼克；所述药物包裹于所述混合载体和空白载体形成的聚合物胶束中。本发明以普朗尼克为载体，阿仑膦酸盐为骨靶向配体，DP‑8肽为特异性靶向肿瘤细胞，以阿霉素为模型药物构建递药纳米靶向聚合物胶束；所得胶束中普朗尼克末端所连接的配体可发挥各自的特点，使得胶束具有肿瘤细胞特异性响应和主动骨靶向的作用；同时，所述胶束还能诱导细胞凋亡，抗肿瘤作用较好，弥补了单一胶束载药量低、稳定性差等缺点。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种多功能胶束递送系统及其制备方法，尤其涉及一种纳米靶向聚合物胶束及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，其中乳腺癌的发病率逐年递增。骨转移是恶性肿瘤患者最常见的并发症之一。研究发现，大部分乳腺癌患者后期会发生骨转移的现象。骨是继肺和肝转移后的第三大转移部分，其转移机制目前尚不清楚。恶性肿瘤一旦发生骨转移，将给患者带来巨大的临床负担，且舒适度和生存率得不到保障。

传统治疗骨转移的方法主要有手术、放疗和化疗。由于骨组织的特殊性，按照传统的治疗方式，很难使得转移灶的药物浓度达到治疗阈值，且治疗骨转移的化疗药物通常具有全身毒性作用，因此，开发特异性靶向治疗药物，减少药物的全身毒性作用具有重要意义。靶向递药系统(targeting drug delivery system，TDDS)，是指借助载体将药物通过一定的给药方式选择性的浓集于病变部位的给药系统。纳米靶向给药系统具有定位浓集、缓释和长效、降低药物的毒性，提高药物的稳定性、给药途径多样性等优点。

阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一种蒽环类广谱抗肿瘤药，是临床治疗乳腺癌的常用药物之一，其可插入细胞DNA碱基对中，抑制核酸的合成和有丝分裂，从而具有很好地抗肿瘤活性。DOX也被广泛用于恶性肿瘤骨转移的治疗中，但是由于DOX缺乏组织选择性，在应用中常出现显著的不良反应以及严重心脏毒性。

目前，由小分子、多肽、适配体、蛋白质和抗体组成的配体被广泛作为药物靶标。与其他配体相比，多肽在靶向传递纳米药物方面具有明显的优势:它们体积小，免疫原性差，通常能够穿透细胞膜。研究者利用噬菌体展示技术筛出了噬菌体外壳蛋白与DMPGTVLP 8肽(DP-8肽)的融合蛋白，结果表明DP-8肽对乳腺癌细胞系具有的高度特异性。

双膦酸盐(Bisphosphonates，BPs)是正常的和病理的骨溶解强力抑制剂，对骨组织有超强的亲和力，其进入体内后，快速从血液循环中消除而吸附到暴露的骨矿物区域。阿仑膦酸钠(Alendronate，ALN)属于第三代BPs，是一个含有氨基的双膦酸盐药物，由于其结构相对于其他双磷酸盐简单可修饰，且亲骨性较强，被广泛用作于骨靶向配体。然而，由于破骨细胞与ALN的强吸附作用阻碍了纳米粒子从骨基质到肿瘤细胞的进一步递送。

因此，开发主动骨靶向及对肿瘤细胞特异性响应的多功能靶向纳米胶束，减少药物的全身毒性作用具有重要意义。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种纳米靶向聚合物胶束及其制备方法。所述纳米靶向聚合物胶束具有主动骨靶向功能，并且具有肿瘤细胞特异性响应的效果，能够减少药物的全身毒性作用。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种纳米靶向聚合物胶束，所述纳米靶向聚合物胶束包括混合载体和空白载体；

所述混合载体包括阿仑膦酸盐修饰的普朗尼克和DMPGTVLP 8肽修饰的普朗尼克；

所述空白载体包括未经修饰的普朗尼克；

所述纳米靶向聚合物胶束将药物包裹于所述混合载体和空白载体形成的胶束中。