[发明专利]抗DOG-1抗体或其抗原结合片段及其用途

说明书

本发明提供了具有改善功效的抗体、方法、组合物和制品，广泛地适用于抗体治疗和诊断领域，并且可以与能够与各种靶标反应的抗体联合使用。本发明提供了与抗DOG‑1抗体或其抗原结合片段，编码抗DOG‑1抗体的核酸分子，用于表达抗4‑1BB抗体的载体和宿主细胞。本发明进一步提供了本发明公开的抗DOG‑1抗体在制备用于检测、治疗和/或预防肿瘤的药物和/或检测试剂中的应用。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种抗DOG-1抗体或其抗原结合片段及其用途。

背景技术

DOG1(Discovered on Gastrointestinal stromal tumor-1)，是一种钙离子激活的氯离子通道蛋白，又名ANO1、TAOS2、ORAOV2和TMEM16A等，参与细胞膜电位、体液分泌、嗅觉形成、神经冲动传导与平滑肌收缩等生理过程。在肿瘤中，DOG1异常高表达。研究表明，DOG1在胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor，GIST)中普遍高表达，阳性率高达99％。DOG1还高表达于多种消化道肿瘤，包括食管鳞状细胞癌、胃腺癌、肺腺癌、平滑肌瘤等，而正常组织中表达量极低。

此外，一项由1840名GIST患者组成的大样本临床实验证实，DOG1作为GIST的诊断分子靶标其准确率超过传统的c-KIT靶标，目前DOG1已被广泛应用于GIST的诊断此外。

胃肠道间质瘤GIST是最常见的胃肠道间质来源肿瘤。GIST被认为起源于Cajal间质细胞(Interstitial Cells of Cajal，ICC)或者干细胞前体。大多数患者存在KIT突变，少部分患者存在PDGFRA突变。上述突变导致非配体依赖的受体酪氨酸激酶(ReceptorTyrosine Kinases，RTK)持续活化，导致肿瘤快速进展。也存在无上述突变的野生型肿瘤，发生与增殖机理不清。胃肠道间质瘤对化疗不敏感，手术切除是目前的首选治疗方案。近年来，随着靶向药物发展，对于体积较大难以手术患者，可使用靶向药物治疗。伊马替尼(Imatinib mesylate，Gleevec)是一种小分子抑制剂，能有效抑制KIT酪氨酸激酶受体，具有对抗KIT、PDFGFRA的活性，是目前治疗手术不可切除GIST的一线临床靶向药物。其他小分子靶向药物如苏尼替尼(Sunitinib，Sutent)等，目前被用于经伊马替尼治疗失败后GIST患者的替代治疗药物。但上述药物在临床应用中会很快产生耐药性。综上所述，在结肠癌与间质瘤的靶向治疗过程中，肿瘤存在快速耐药现象，因此继续开发新型靶向药物具有重大意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抗DOG-1抗体或其抗原结合片段，编码抗DOG-1抗体的核酸分子，用于表达抗DOG-1抗体的载体和宿主细胞。本发明还提供了抗DOG-1抗体在制备用于检测、治疗和/或预防肿瘤的药物和/或检测试剂中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供了一种能够特异性结合DOG-1的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)下述3个重链可变区(VH)互补决定区(CDR)：

(i)VH CDR1，其具有如SEQ ID NO：1所示的VH中含有的CDR1的序列，或者与所述VH中含有的CDR1的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；

(ii)VH CDR2，其具有如SEQ ID NO：1所示的VH中含有的CDR2的序列，或者与所述VH中含有的CDR2的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；和

(iii)VH CDR3，其具有如SEQ ID NO：1所示的VH中含有的CDR3的序列，或者与所述VH中含有的CDR3的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；

和/或