[发明专利]一种桉烷型倍半萜内酯类TBA衍生物及其用途

说明书

本发明提供一种桉烷型倍半萜内酯类TBA衍生物，经化学反应制备了5个TBA衍生物，所合成的桉烷型倍半萜内酯类TBA衍生物1a‑5a，对抗人乳腺癌细胞MCF‑7、宫颈癌细胞HeLa和肺癌细胞A549具有较好的抑制癌细胞增殖的活性，且抗增殖活性高于桉烷型倍半萜内酯TBA，可用于临床上制备抗乳腺癌、宫颈癌和肺癌药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种桉烷型倍半萜内酯类TBA衍生物及其用途。

背景技术

近30年来，癌症发病数以平均每年3％-5％的速度递增，已成为仅次于心血管疾病的第二大死因，严重威胁人类生命健康和社会发展，其病因错综复杂，开展相关研究任重而道远。

倍半萜类化合物，无论从数目还是从结构骨架的类型上看，都是萜类化合物中最多的一支，广泛分布于菊科等各属植物中。早在2006年，已发现的天然倍半萜类化合物已超过11000个，其中近5000个化合物至少含有一个内酯环，主要包括：吉玛烷内酯型、愈创木烷内酯型、桉烷内酯型等。这些倍半萜内酯类化合物本身即是中草药抗肿瘤活性较好的一类有效成分。依据Lipinsky's“类药物五原则”，倍半萜内酯是一类绝大多数都能够符合类药物原则的化合物。

桉烷型倍半萜内酯Trilobolide-6-O-isobutyrate A(TBA)是仅从南美蟛蜞菊中分离得到的一种高含氧桉烷型倍半萜内酯类化合物，研究团队前期经X-ray单晶衍射实验进一步确定它的绝对结构。高含氧桉烷型倍半萜内酯类化合物的不同衍生物对抑制肿瘤细胞的增殖活性存在差异性，本发明通过对该化合物进行进一步的结构修饰，获取系列结构新颖的类似物，并对类似物进行抗肿瘤细胞活性的研究，可为下一步制备抗肿瘤药物奠定研究基础。

发明内容

鉴以此，本发明的目的在于提供一种桉烷型倍半萜内酯类TBA衍生物及其用途，制备化合物1a-5a应用于抑制人乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌细胞HeLa和肺癌细胞A549的增殖。5个化合物与母体分子相比，表现出更好地抑制癌细胞增殖的作用，可应用于临床上制备抗人乳腺癌、宫颈癌和肺癌的药物。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种桉烷型倍半萜内酯类TBA衍生物，该类衍生物结构式为：

其中：化合物1a为(1S,4S,5S,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-4-羟基-13-甲氧基-1,9-二乙酰氧基-6-异丁酰氧基卤地菊内酯；

化合物2a为(1S,4S,5S,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-4-羟基-13-丙酮基-1,9-二乙酰氧基-6-异丁酰氧基卤地菊内酯；

化合物3a为(1S,4S,5S,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,4,9-三羟基-13-甲氧基-6-异丁酰氧基卤地菊内酯；

化合物4a为(1S,4S,5S,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-4,6-二羟基-13-甲氧基-1,9-二乙酰氧基卤地菊内酯；

化合物5a为(1S,4S,5S,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,4,6,9-四羟基-13-甲氧基卤地菊内酯；

进一步说明，一种桉烷型倍半萜内酯类TBA衍生物，该TBA衍生物是以倍半萜内酯TBA为起始原料，在氢化钙的作用下，倍半萜内酯TBA与甲醇溶液发生加成反应，得混合物，采用质量浓度10％盐酸溶液调节混合物pH，经乙酸乙酯溶液萃取，无水硫酸钠干燥处理，减压浓缩和柱层析纯化得到(1S,4S,5S,6S,7S,8S,9R,10S,11R)-1,9-二乙酰氧基-4-羟基-6-异丁酰氧基-13-甲氧基卤地菊内酯(1a)；