[发明专利]一种空载相转化水凝胶微针、中华眼镜蛇神经毒素相转化水凝胶微针及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种空载相转化水凝胶微针、中华眼镜蛇神经毒素相转化水凝胶微针及其制备方法和应用，空载相转化水凝胶微针以聚乙烯醇/葡聚糖混合溶液(84/16，w/w)作为针体原料，中华眼镜蛇神经毒素相转化水凝胶微针以载药溶液(中华眼镜蛇神经毒素药物原液和质量比浓度为84/16的聚乙烯醇/葡聚糖混合溶液)为针体原料，通过离心法制得微针针体部分，以聚乙烯醇水溶液(18％，w/w)为黏连层溶液，聚乙烯醇水溶液(25％，w/w)为背衬层，通过反复冷冻‑解冻、干燥，制得相应微针；本发明制备的中华眼镜蛇神经毒素相转化水凝胶微针可明显增加神经毒素的皮肤渗透率，实现缓释和高效经皮给药，空载或载药相转化水凝胶微针或其制备方法可用于制备经皮给药镇痛制剂。

技术领域

本发明属于微针技术领域，特别涉及一种空载相转化水凝胶微针、中华眼镜蛇神经毒素相转化水凝胶微针及其制备方法和应用。

背景技术

疼痛是机体受到来自内外环境伤害性刺激出现的一种伴有情绪反应的生理病理过程，亦是机体受到伤害性刺激后的一种防御反应。常用镇痛药按其作用机理不同，可分为外周镇痛药和中枢镇痛药。在临床上，外周镇痛药主要应用于轻度疼痛，包括非甾体类抗炎药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等；中枢镇痛药主要应用于中重度疼痛，其镇痛效果较为显著，主要包括合成镇痛药如曲马多和阿片类生物碱类如吗啡、哌替啶等。上述外周镇痛药和中枢镇痛药虽具有不同程度的镇痛功效，但在使用中也存在很多不良反应，例如非甾体类抗炎药除了解热、镇痛和抗炎作用外，还会有很多不良反应，其中最常见的不良反应包括：胃肠道反应(腹痛、恶心、呕吐、消化不良和胃溃疡等)、肝损害、肾损害和心血管不良反应等，也可引起中枢神经系统方面的不良反应，常见耳鸣、头晕；阿片类中枢镇痛药在发挥较强镇痛作用的同时也会带来成瘾性，其中吗啡具有成瘾性和呼吸抑制等严重不良反应，会引起急性中毒，从而导致死亡。

近年来，随着对镇痛药研究的深入，天然的镇痛药物因其选择性高、安全性好和副作用小成为目前研究的热点。中华眼镜蛇神经毒素(Naja atra neurotoxin，NANT)是一种低剂量、高效应的大分子蛋白多肽类镇痛药物，其镇痛作用有别于阿片类药物，表现为起效慢，作用效价高，维持时间久，无耐受性和成瘾性，在临床应用上有较好的镇痛效果，适用于慢性、顽固性、持续性疼痛治疗，是一种很有潜力的新型镇痛药，具有临床应用前景。

目前国内已有科博肽注射液上市，该药品主要成分即为眼镜蛇毒神经毒素，用于治疗三叉神经痛、晚期癌痛、关节痛等。但其注射给药的治疗方式易引起患者疼痛与反感，还会导致体内药物分布过快，有呼吸抑制的副作用。

微针(microneedles,MNs)可以刺破人体皮肤，形成可自我修复的微孔道，打破角质层障碍的同时不触及真皮层，微针透皮给药系统具有注射给药和透皮给药的双重优势，具有快速、方便、无痛等众多优点。研究表明，微针透皮给药可显著提高药物的透皮速率和吸收量，特别是在蛋白质、多肽、DNA和RNA等大分子物质的透皮制剂研究领域表现出良好的效果和应用前景。

2012年，上海交通大学金拓教授的药物研究团队首次提出相转化水凝胶微针(Phase-transition hydrogel-forming microneedles，PTH-MNs)，其基质是由药物辅料聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)设计而成，PVA形成的相转化微针在经过反复冷冻-解冻循环过程后，物理交联形成微晶域，使微针可以保持韧性水化状态，不再溶于体液，从而能够留在皮肤上保证微针内药物的持续释放，随后可以完全从皮肤内移除。Yang等人(YangSX,Wu F,Liu JG,et al.Phase-Transition Microneedle Patches for Efficient andAccurate Transdermal Delivery of Insulin[J].Advanced Fuctional Materials,2015,25,4633–4641.)制备出了胰岛素相转化水凝胶微针，实验结果表明相转化水凝胶微针的水膨胀但不溶于水的性质确保了胰岛素的高效经皮传递和足够的机械强度在水合状态下从皮肤内完全取出而不沉积多余的物质。