[发明专利]壬二酸预防蒽环类抗肿瘤药物心肌毒性的应用

说明书

本发明属于防治心脏毒性的药物技术领域，具体涉及壬二酸预防蒽环类抗肿瘤药物心肌毒性的应用。壬二酸可以降低蒽环类抗肿瘤药物所致的心肌毒性，改善氧化应激反应，缓解细胞凋亡，从而降低阿霉素心脏毒性引起的致死性。本发明可以用于预防和减轻蒽环类抗肿瘤药物诱导的心肌毒性，具有临床实用性。

技术领域

本发明属于防治心脏毒性的药物技术领域，具体涉及壬二酸预防蒽环类抗肿瘤药物心肌毒性的应用。

背景技术

蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌等，其中阿霉素(adriamycin)，又称多柔比星(DOX),是临床上常用的广谱抗肿瘤药物之一，被广泛地应用于治疗白血病、实体瘤、淋巴瘤、乳腺癌等肿瘤治疗，并取得了很好的疗效。但这类药物对心肌组织具有较高的亲和力，会产生累积性和剂量依赖性的心肌毒性，进一步发展成不可逆性心肌损伤，最终导致充血性心力衰竭，可能威胁生命，并且这种心脏毒性可出现在用药后不久、用药期间、治疗后，甚至停药后的数年或数十年，因此，这严重地限制了其在临床上的应用。

当前普遍认为，活性氧自由基和脂质过氧化引起的氧化应激增加、钙超载、能量代谢障碍、线粒体损伤、细胞凋亡等在DOX心脏毒性中起着重要作用。为了解决蒽环类药物临床应用的局限性，研究人员开展了大量的蒽环类药物引起心脏毒性的防治辅助治疗药物研究，主要包括线粒体保护剂、细胞凋亡抑制剂、铁离子螯合剂、抗氧化剂、自由基清除剂等。

多种化学物质已被研究，铁离子螯合剂右雷佐生(dexrazoxane)是目前FDA批准的唯一用于防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的保护剂，疗效显著并应用于临床，但该类药物治疗也存在一定的缺陷，可能会引起严重的骨髓抑制，影响阿霉素对某些恶性肿瘤的活性；其次该药物价格昂贵，而且只能以乳酸溶液溶解后缓慢静推，使其应用受到很大的限制。

针对蒽环类药物在临床治疗中出现的毒副作用，有学者曾设计合成果胶-阿霉素轭合物和木葡聚糖-阿霉素前体药物制剂等，改变药物的生物分布，改善药代动力学以及药效学性质，然而轭合物造价昂贵且载药量低，影响对肿瘤的治疗效果。此外，蒽环类抗肿瘤药物的脂质体制剂可减少药物在心脏的积蓄，增加药物在肿瘤组织的分布，从而减轻剂量依赖的急性毒性，比如已上市的阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体等，但药物被包封在内水相，只有从脂质体中释放出来才能发挥效果，并且脂质体的制备过程复杂，以上缺点限制了蒽环类抗肿瘤药物脂质体制剂的广泛应用。因此，当前迫切需要寻找治疗效果良好且价格经济实惠的预防措施。

发明内容

根据现有技术上存在的缺陷，结合目前的研究前沿，本发明提供了壬二酸预防蒽环类抗肿瘤药物心肌毒性的应用，壬二酸与蒽环类抗肿瘤药物联合用药降低心肌毒性。实验证明，壬二酸可以降低阿霉素所致的心肌毒性，改善氧化应激反应，缓解细胞凋亡，从而降低阿霉素心脏毒性引起的致死性。本发明可以用于预防和减轻阿霉素诱导的心肌毒性，具有临床实用性。

本发明是采用以下的技术方案实现的：

本发明提供了壬二酸预防蒽环类抗肿瘤药物心肌毒性的应用。

本发明还提供了壬二酸作为蒽环类抗肿瘤药物心肌毒性抑制剂的应用。

其中，所述壬二酸为1,7-二羧基庚烷，结构式如式I所示：

具体地，所述蒽环类抗肿瘤药物包括阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、伊达比星、表柔比星或米托蒽醌中的至少一种。

本发明的应用，用于制备抑制蒽环类抗肿瘤药物所致的心肌损伤的药物混合物、药物组合物。

进一步地，作为本发明的一个优选方案，所述药物混合物或药物组合物中，包括壬二酸和蒽环类抗肿瘤药物。

本发明还提供一种药物混合物或药物组合物，其活性成分包括壬二酸，

所述药物混合物或药物组合物具有下述1)-5)中至少一种功能：