[发明专利]头孢他啶叔丁酯的纯化方法

说明书

本发明涉及一种头孢他啶叔丁酯的纯化方法，包括以下步骤：在一定温度下，头孢他啶叔丁酯粗品加入到良溶剂‑不良溶剂的混合溶剂中搅拌，然后过滤，所得滤饼用洗涤溶剂洗涤，经干燥后得到头孢他啶叔丁酯纯品。本发明的纯化方法能有效去除头孢他啶叔丁酯中残留的甲醇，进而可控制头孢他啶产品中杂质H在较低水平；操作步骤简单易行，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢他啶叔丁酯的纯化方法。

背景技术

头孢他啶是葛兰素史克公司研制的第三代头孢菌素，是对绿脓杆菌作用最强的抗生素，主要用于敏感革兰氏阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。目前，制备头孢他啶的方法主要有两种：第一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始物料，经吡啶取代后得到中间体7-APCA盐酸盐水合物，再以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为反应溶剂，中间体7-APCA盐酸盐水合物与头孢他啶侧链活性酯(TAEM)进行酰化反应，粗品经二氯甲烷纯化后得到中间体头孢他啶叔丁酯，头孢他啶叔丁酯再经水解和转盐等步骤得到成品头孢他啶五水合物；第二种是以GCLE为起始物料，经吡啶取代、脱保护和水解后得中间体7-APCA盐酸盐水合物，然后与第一种方法一样，中间体7-APCA盐酸盐水合物经酰化、水解和转盐等步骤得到头孢他啶五水合物。两种方法均需要制备得到关键中间体头孢他啶叔丁酯。

现有对头孢他啶叔丁酯的纯化方法主要分为两种：一是在反应结束后，通过过滤、滤饼用二氯甲烷浆洗、再过滤、再用二氯甲烷淋洗滤饼等操作获得头孢他啶叔丁酯纯品，该方法简便易行。上述纯化方法无法有效去除头孢他啶叔丁酯中的甲醇残留，导致残留的甲醇可以继续参与下一步反应，即甲醇在酸性条件下，与头孢他啶发生甲酯化反应，生成头孢他啶已知杂质H。杂质H的致畸毒性明显比头孢他啶严重(孙雪奇,张姮婕,袁军,胡昌勤,王野.头孢他啶杂质H研究[J].药物分析杂志,2014,34(09):1605-1610.)。因该杂质结构与头孢他啶相似，理化性质接近，因此该杂质在制备头孢他啶盐酸盐的过程中生成后，难以通过常规手段进行有效清除，并且在最后一步制备头孢他啶五水合物的过程中，更容易在成品中进一步富集，使得杂质H在成品中很容易超过原研水平和药典要求。二是在反应完毕后，使用纯水处理反应液1-2小时后，经分液、溶媒析晶、洗涤工序后得到头孢他啶叔丁酯。该方法获得的产品其杂质头孢他啶杂质H虽小于0.1％，但该操作涉及分液、不良溶剂析晶等操作，放大生产操作较繁琐，滴加不良溶剂逼晶过程耗时较长，且晶体的生长不易控制，晶体容易暴析或生成粘稠固体，无法过滤。

发明内容

本发明提供一种头孢他啶叔丁酯的纯化方法，包括以下步骤：在一定温度下，头孢他啶叔丁酯粗品加入到良溶剂-不良溶剂的混合溶剂中搅拌，然后过滤，所得滤饼用洗涤溶剂洗涤，经干燥后得到头孢他啶叔丁酯纯品。

在本发明的一些实施方案中，所述的良溶剂选自水、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、DMA、DMF或DMSO中的一种或一种以上；优选为水。

在本发明的一些实施方案中，所述的不良溶剂和洗涤溶剂各自独立地选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚或乙酸乙酯中的一种或一种以上；优选为丙酮。

在本发明的一些实施方案中，所述良溶剂-不良溶剂的混合溶剂中良溶剂与不良溶剂的体积比为1:5-50，优选为1:10-20。

在本发明的一些实施方案中，所述的良溶剂-不良溶剂的混合溶剂为水和丙酮的混合溶剂，优选为体积比为1:10-20的水和丙酮的混合溶剂。

在本发明的一些实施方案中，所述的温度为0-25℃，优选为0-15℃，更优选为0-5℃。

在本发明的一些实施方案中，所述的头孢他啶叔丁酯粗品与良溶剂-不良溶剂的混合溶剂的质量体积比，以g/ml计，为1:2-10；优选为1:4-6。