[发明专利]一种川芎嗪纳米晶体、川芎嗪纳米晶体温敏性水凝胶、制备方法及其应用

说明书

本发明提出了一种川芎嗪纳米晶体、川芎嗪纳米晶体温敏性水凝胶、制备方法及其应用，涉及药物技术领域。该川芎嗪温敏性水凝胶由川芎嗪纳米晶体、泊洛沙姆和增溶剂维生素E聚乙二醇琥珀酸酯组成，所述中药单体川芎嗪包裹于纳米晶体胶束中。眼用温敏性水凝胶是基于泊洛沙姆共聚物的温敏水凝胶所制成，载难溶性药物川芎嗪。本发明的优点在于川芎嗪温敏性水凝胶具有温度依赖型可快速发生溶胶‑凝胶转变的物理交联方式，缓释效果佳，药物粒径小、组织穿透力强、药物溶解度增加、载药量提高、包封率大于95％，生物利用度及生物相容性高，无明显全身毒副反应。此制备方法工艺简单，耗时短且成本低，便于推广。本发明具有良好的临床应用前景和开发价值。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体而言，涉及一种川芎嗪纳米晶体、川芎嗪纳米晶体温敏性水凝胶、制备方法及其应用。

背景技术

视网膜新生血管形成(Retinal neovascularization，RNV)和脉络膜新生血管形成(Choroid neovascularization，CNV)与多种眼病相关，如糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)、湿性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related maculardegeneration，nAMD)、早产儿视网膜病以及视网膜中央和分支静脉阻塞等。在发达国家，nAMD是50岁以上人群失明的主要原因，其特征是CNV的形成。CNV的形成源于不成熟的新生血管破坏布鲁赫膜，并从下面的脉络膜向外视网膜生长，是一个涉及炎症和血管生成的过程。

针对眼底出血性疾病的治疗方法中，玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子抑制剂(anti－vascular endothelial growth factor therapy，Anti－VEGF)的抗新生血管药物治疗已被认为是针对CNV的一线治疗策略，虽然这些药物在治疗新生血管性眼病中取得了一定的疗效，但同时也存在很大的局限性。主要缺点是药物分子量较大且疗效较短，而玻璃体蛋白清除率高，因此需要经眼内玻璃体腔反复注射，感染、出血和血管栓塞等并发症的发生几率大大增加。并非所有患者都从这种治疗中获益。有部分患者需要反复注射，甚至终生治疗，并且治疗效果不理想。

川芎作为祖国传统中草药，生物活性成分2，3，5，6四甲基吡嗪(TMP)，也称为川芎嗪，具有活血化瘀、抗氧化、调节血脂、改善血液流变学等作用，常用于治疗冠心病心绞痛等疾病。川芎嗪潜在治疗机制包括调节免疫系统和增强抗炎作用。川芎嗪是一种脂溶性药物，在水中溶解度低，如何增加其在水溶剂中的溶解度以利于吸收一直是药品研发的挑战。

CNV需要活性物质的持续释放才能获得成功的疗效，研发新的持续有效释放的活性药物能避免药物的快速清除和减少多次注射的风险。温敏水凝胶材料是环境温度下的低粘度聚合物水溶液，该类水凝胶可通过胶束的增溶作用改善药物包载性能，从而实现药物的长效缓释，以良好的生物相容性和药物在靶器官的安全有效释放，成为“药物仓库”延长药物在眼部的滞留时长。基于纳米复合温敏水凝胶的药物载体，药物先从纳米晶体颗粒释放到水凝胶，再从水凝胶扩散至眼部，因此具有更好的缓释效果。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种川芎嗪纳米晶体温敏性水凝胶，该温敏性水凝胶的载药量高，包封率大于95％，可用于玻璃体内的长效缓释，减少注射频次。

本发明的第二目的在于提供一种川芎嗪纳米晶体，该川芎嗪纳米晶体可用于眼部注射。

本发明的第三目的在于提供一种前述川芎嗪纳米晶体的制备方法，此制备方法工艺简单，晶体粒径均一，可用于后续温敏性水凝胶的制备。

本发明的第四目的在于提供一种前述川芎嗪纳米晶体温敏性水凝胶的制备方法，此制备方法工艺简单，耗时短，生产成本低，并且整个过程安全无毒，便于推广。

本发明的第五目的在于提供一种前述的川芎嗪纳米晶体温敏性水凝胶在制备用于治疗眼部出血性疾病的温敏水凝胶纳米递药系统中的应用。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。