[发明专利]pH敏感性三嵌段聚合物、还原敏感性交联聚合物囊泡及其制备和应用

说明书

本发明属于物理化学领域，具体提供一种pH敏感性三嵌段聚合物、还原敏感性交联聚合物囊泡及其制备和应用。所述具有pH敏感性的三嵌段聚合物，其结构为PEI₄₂‑b‑PDPA_n‑b‑PEI₄₂，其在中性条件下表现出两亲性，可以通过薄膜水化法自组装形成具有稳定膜结构的聚合物囊泡。还提供该聚合物囊泡与交联剂二硫代二异丁醛经还原胺化反应得到具有还原敏感性的交联聚合物囊泡，亲水层所含的二硫键能被还原性试剂如GSH，DTT等选择性裂解。这种具有pH/还原双敏感的交联聚合物囊泡可以响应肿瘤区域的微环境，从而达到靶向给药的目的。

技术领域

本发明属于物理化学领域，具体涉及合成的pH敏感性三嵌段聚合物和制备及其在交联聚合物囊泡中的应用。

背景技术

聚合物囊泡是由两亲性嵌段共聚物形成的一种中空纳米粒子，其核心结构包含膜间疏水链段和暴露于囊泡内外亲水环境的亲水段¹。聚合物囊泡具有类似于脂质体和细胞膜的结构，使其在生物医学领域具有极大的应用潜力。它的内腔可以封装亲水性药物，膜的疏水部分可以负载疏水性药物，实现对肿瘤的协同治疗。此外，与脂类相比，聚合物囊泡具有更好的稳定性，更容易进行生物分子修饰、粒径大小和膜厚度的调节和化学处理，从而更好的递送生物活性成分。

面对复杂的人体内环境和肿瘤微环境，单一刺激响应型药物递送系统很难满足实际应用的需求。单一刺激无法保证药物释放的有效性和精准性，且很难避免多药耐药性。因此开发多重刺激响应型药物递送系统具有很大的意义，它通过对不同刺激的逐一响应来克服连续的生理/病理障碍，并保障药物释放的时间、位点和剂量。本发明基于以上情况，设计合成了具有pH敏感性的三嵌段聚合物，通过薄膜水化法得到聚合物囊泡后进行交联、负载，最终得到具有pH/还原双重敏感性的交联聚合物囊泡。该囊泡用以药物载体，在pH和还原物质的双重刺激下，实现释放目标分子的目的。

参考文献：

1.Antonietti,M.；S.,Vesicles and Liposomes:A Self-AssemblyPrinciple Beyond Lipids.Advanced Materials2003,15(16),1323-1333.

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有pH敏感性的三嵌段聚合物。

本发明的进一步目的在于提供一种具有pH/温度敏感性的聚合物囊泡。

本发明的更进一步目的在于提供所述pH/温度敏感性的聚合物囊泡在制备靶向药物上的用途。

本发明者设计了一种具有pH敏感性的三嵌段聚合物，其结构为PEI₄₂-b-PDPA_n-b-PEI₄₂，其中n＝50，100，150。b＝block

本发明提供的这种具有pH敏感性的三嵌段聚合物具有两亲性，两端为亲水性支化PEI，中间是pH敏感的PDPA。

本发明还提供了所述具有pH敏感性的三嵌段聚合物的制备方法。

本发明的三嵌段聚合物，其由如下方法制得：

1)在Schlenk瓶中，将单体DPA、链转移剂双(羧甲基)三硫代碳酸酯、引发剂AIBN以n:1～2:0.1～0.2的摩尔比(优选n:1:0.1)溶于1,4-二氧六环中，进行RAFT聚合，体系在60-70℃下反应10-12h，得到HOOC-PDPA_n-COOH。(n＝50，100，150)

2)将步骤1)中所述HOOC-PDPA_n-COOH在40-45℃下旋蒸至粘稠状，用冰无水乙醚沉降提纯3次。过滤分离、30-35℃下真空干燥过夜，得淡黄色粉末状产物HOOC-PDPA_n-COOH。