[发明专利]一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂，包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂和辅料；所述辅料为环糊精、精氨酸、葡甲胺中的至少一种或两种以上的组合；本发明制剂显著增加了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在水中的溶解度，提高了稳定性，并保留了组蛋白去乙酰化酶抑制剂优异的抗肿瘤活性，拓宽了组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用，具有极高的临床价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途。

背景技术

组蛋白是小的、带正电荷的蛋白质，其富含碱性氨基酸(在生理下带正电荷)，这些氨基酸与DNA的磷酸基团(在生理pH下带负电荷)相互作用。组蛋白有五种主要类型：H1、H2A、H2B、H3和H4。组蛋白H2A、H2B、H3和H4的氨基酸序列显示在种属间有显著的保守性。大多数组蛋白在细胞周期的S期合成，并且新合成的组蛋白很快进入细胞核，与DNA连接。在其合成的几分钟内，新的DNA即与核小体结构中的组蛋白发生连接。

组蛋白结构中的一小部分，特别是它们的氨基酸侧链可被酶修饰，这是通过翻译后添加甲基、乙酰基或磷酸根基团中和侧链的正电荷或将其转变为负电荷来实现的。例如，赖氨酸和精氨酸基团可以被甲基化，赖氨酸基团可以被乙酰化，而丝氨酸基团可以被磷酸化。就赖氨酸而言，-(CH₂)-NH₂侧链可以被例如乙酰转移酶乙酰化，得到酰胺-(CH₂)₄-NHC(＝O)CH₃。从核小体中心延伸的组蛋白的氨基端的甲基化、乙酰化和磷酸化会影响染色质结构和基因表达。

组蛋白的乙酰化和去乙酰化与导致细胞增殖和/或分化的转录事件有关，随着对组蛋白研究的不断深入，人们发现，组蛋白去乙酰化酶与酶(Histone deacetylases，HDACs)可以通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色质重组(Chroma tinremodeling)。此外，HDACs也可以催化非组蛋白去乙酰化，如p21、微管蛋白、HSP90(Heat shock protein 90)等。

HDACs与多种疾病的发生密切相关，其中，研究发现HDACs与肿瘤的发生密切相关。抑制HDACs可以诱导肿瘤细胞周期停滞、分化及凋亡。

然而，许多潜在有效的抑制剂都至少面临如下几个问题：(1)在水中溶解度低，为了使抑制剂有效溶解，往往需要不适宜的过高或过低的pH；(2)在水溶液中存在物理和/或化学不稳定性。

因此，提供能够解决上述问题的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂或前药，使得组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够有在水中有效溶解的同时提高其稳定性，并且保留其生物学活性，将大大拓宽组蛋白去乙酰化抑制剂的应用范围，在临床具有非常重要的意义与价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途。

本发明提供了一种药物组合物，它包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂和辅料；

所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是公告号为CN107849045B的中国专利中公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药；

所述辅料为环糊精、精氨酸、葡甲胺中的至少一种或两种以上的组合；

进一步地，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药：

所述环糊精与所述抑制剂的质量比至少为10:1；和/或所述精氨酸与所述抑制剂的质量比至少为2:1；和/或所述葡甲胺与所述抑制剂的质量比至少为1.5:1；优选地，所述环糊精与所述抑制剂的质量比为(10～20):1；和/或所述精氨酸与所述抑制剂的质量比为(2～4):1；和/或所述葡甲胺与所述抑制剂的质量比为(1.5～6):1。