[发明专利]一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：将右美托咪定与可溶性过硼酸盐进行氧化反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩、纯化，得到降解杂质A。本发明通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达98％以上，收率大于77％的式(I)所示的降解杂质A，可作为相关物质对照品，解决了盐酸右美托咪定中杂质对照品来源的问题，对盐酸右美托咪定的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法。

背景技术

盐酸右美托咪定，是美托咪定的右旋异构体，是一种新型高选择性α2-肾上腺素受体激动剂。与美托咪定相比，盐酸右美托咪定对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量小。盐酸右美托咪定注射液是由OrionPharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研制开发，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市，2009年在中国上市。临床上主要用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。国内外应用多年来的临床经验表明，盐酸右美托咪定注射液有强效的镇静作用，特别是对重症病人有心理和生理上独特的协同作用，临床效果良好。

美托咪定，化学名为5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定为其右旋异构体，由美托咪定拆分得到，结构如下所示：

在盐酸右美托咪定注射液的研制中发现，该注射液在高温灭菌和长期存放过程中极易产生降解杂质，这些杂质的产生会导致盐酸右美托咪定注射液质量降低，从而影响该药物临床使用的安全性和有效性，因此，需要对盐酸右美托咪定的质量进行控制。质控过程中需要采用高纯度杂质作为有关物质的对照品或者标准品。式(I)所示的化合物为盐酸右美托咪定的降解杂质(杂质A)，目前并没有文献报道有效的合成方法，但作为盐酸右美托咪定比较重要的降解杂质在质量研究以及制剂研究时应该给予高度重视。

因此，研发一种收率和纯度均较高的式(I)所示的化合物对盐酸右美托咪定的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法，该方法步骤短、操作简单，反应条件温和，收率高且纯度高。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种盐酸右美托咪定的降解杂质的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

将右美托咪定与可溶性过硼酸盐进行氧化反应，反应结束后经萃取、干燥浓缩、纯化，得到式(I)所示的降解杂质；

相对于现有技术，本发明提供的制备方法具有以下优势：

本申请提供一种盐酸右美托咪定降解杂质A的制备方法，以右美托咪定为原料，通过特定的氧化剂可溶性过硼酸盐氧化后，有效降低了副反应的发生，提高了目标产物的转化率。本申请通过特定的合成工艺，制备得到了纯度可达98％以上，收率大于77％的式(I)所示的降解杂质A，可作为相关物质对照品，解决了盐酸右美托咪定中杂质对照品来源的问题，对盐酸右美托咪定的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。

优选的，所述盐酸右美托咪定降解杂质的制备方法包括以下步骤：

步骤一：将右美托咪定与可溶性过硼酸盐在溶剂中于50℃～60℃反应12h～18h，得到含有式(I)所示的降解杂质的反应液；

步骤二：向所述反应液中加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，并收集有机相，然后将所述有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得降解杂质粗品；

步骤三、将所述降解杂质粗品经柱层析纯化得式(I)所示的降解杂质。