[发明专利]一种瘢痕疙瘩的药物干预靶点及其应用

说明书

本发明公开了一种治疗瘢痕疙瘩皮肤组织纤维化的药物干预靶点，该靶点是TWIST1基因及其编码蛋白。本发明提供的基因在瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞中高表达。对TWIST1进行小分子抑制剂药物harmine处理，可显著下调瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞的纤维化和TGF‑β信号通路相关基因表达，进而缓解瘢痕疙瘩皮肤组织的病理性纤维化。在此基础上，包括小分子抑制剂在内的针对该靶点设计的药物可用来治疗和缓解瘢痕疙瘩。本发明为瘢痕疙瘩的治疗提供了新的药物靶点。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种瘢痕疙瘩的药物干预靶点，及其在缓解瘢痕疙瘩皮肤组织病理性纤维化过程中的应用。

背景技术

瘢痕疙瘩(Keloid)是伤口异常愈合后发生的一种皮肤纤维化疾病。组织病理学表现为细胞外基质的过度沉积。尽管被归为良性皮肤生长，瘢痕疙瘩仍会表现出类似肿瘤的恶性生物学特征，比如过度增殖、凋亡抵抗和侵入性等。瘢痕的生长超出了原有损伤区域，引起疼痛和瘙痒等不适，为患者带来严重的生理和心理负担。

尽管临床上有一些治疗手段，但目前为止，瘢痕疙瘩的治疗仍存在很大的挑战，表现为高复发率和缺乏有效的药物疗法。我们前期通过大规模单细胞转录组学分析在瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞(Keloid fibroblast)中发现了一个核心转录因子基因TWIST1，体外实验表明利用其特异性的抑制剂药物harmine进行处理可以显著地降低纤维化水平，因此我们提出TWIST1可以作为治疗瘢痕疙瘩的药物治疗靶点，其抑制剂药物harmine可以作为治疗瘢痕疙瘩的潜在药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可用于治疗或缓解瘢痕疙瘩的药物干预靶点。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明提供了一种药物干预靶点在治疗和缓解瘢痕疙瘩纤维化发生中的应用，所述药物干预靶点为TWIST1基因及其编码蛋白。优选的，所述药物为包括harmine在内的对所述靶点基因TWIST1或其编码蛋白的干预药物。

其中，所述基因TWIST1编码一种转录因子，表达定位于成纤维细胞的细胞核中。

本发明提供证据表明在瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞中抑制TWIST1的表达会降低细胞的纤维化水平。

本发明所述的抑制TWIST1表达的技术有四种，分别是小分子抑制剂，shRNA，siRNA和CRISPR/Cas系统；小分子化合物抑制剂是在蛋白水平上进行干扰抑制，shRNA和siRNA都是在RNA水平上降低蛋白的表达，CRISPR/Cas是在DNA水平上降低蛋白的表达；本发明抑制TWIST1表达的技术优选小分子化合物harmine。

本发明提供了一种靶点基因在缓解瘢痕疙瘩皮肤组织纤维化药物中的应用，所述靶点基因是TWIST1。针对TWIST1基因及其编码蛋白产物而设计的siRNA药物、小分子抑制剂或抗体类用于治疗瘢痕疙瘩和皮肤纤维化疾病的药物都包含在本发明的保护范围之内。

本发明的抑制瘢痕疙瘩皮肤组织纤维化的药物还包含药物学上可以接受的载体，所述载体包括但不限于：脂质体、稀释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂或吸附载体。

所述药物可以制成包括但不限于显微注射剂、适于转染的剂型、注射液、片剂、粉剂、粒剂、胶囊剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

所述药物可以单独施用；或者与其他能够抑制纤维化的药物进行组合施用。

进一步地，本发明提供了一种小分子抑制剂在缓解瘢痕疙瘩皮肤组织纤维化药物中的应用，所述小分子抑制剂为harmine。

有益效果