[发明专利]Crassifolin A在促进线粒体自噬及治疗神经退行性疾病中的应用

说明书

本发明公开了一种Crassifolin A在促进线粒体自噬及治疗神经退行性疾病中的应用。本发明中通过实验发现，二萜化合物Crassifolin A能明显增强线粒体自噬水平，促进清除受损的线粒体，维持细胞内的稳态，具有潜在的治疗神经退行性疾病以及其他相关疾病的作用，同时Crassifolin A为小分子化合物，容易通过血脑屏障到达脑部发挥作用，且其可以从鸡骨香药材中提取获得，具有药源丰富，容易获得，药物毒副作用低的优势，在治疗神经退行性疾病方面拥有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种Crassifolin A在促进线粒体自噬及治疗神经退行性疾病中的应用。

背景技术

神经退行性疾病(ND)是机体神经元结构或功能逐渐丧失而引发的一类疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)等。目前这类疾病致病机制尚不明确且无有效的治愈手段，其主要的机制假说有：胆碱能学说、β-淀粉样蛋白(beta-amyloid,Aβ)毒性学说、氧化应激学说、tau蛋白过度磷酸化学说。在AD中两个比较公认的机制学说：一是Aβ毒性学说，即淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)经过β分泌酶剪切成Aβ，而过度沉积形成老年斑；二是tau蛋白过度磷酸化学说，即tau蛋白过度磷酸化，失去与微管结合的能力，聚集成神经纤维缠结(NFTs)，导致神经元变性，引起神经元凋亡。目前关于AD作用靶点的研究很多，比如神经胶质细胞、线粒体、细胞代谢、炎症等。而近些年来，细胞自噬与神经退行性疾病和肿瘤之间的研究成为了热点，并为治疗神经退行性疾病提供了新的作用药物靶点。

细胞自噬(autophagy)又称为Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因(autophagyrelated gene,Atg)的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。目前定义的自噬有三个类型：巨自噬(macro-autophagy)，由双层膜结构的囊泡作为载体，包裹细胞质结构形成自噬体，然后与溶酶体融合形成自噬溶酶体并降解内容物；微自噬(micro-autophagy)，由溶酶体的膜内陷，直接包裹细胞质元件并在其中降解；分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)，细胞内目标蛋白会被分子伴侣蛋白识别并构成复合体，之后被溶酶体膜上受体——溶酶体相关膜蛋白2A(lysosomal-associated membrane protein 2A,LAMP-2A)识别，转运到溶酶体腔内被降解。

细胞自噬的研究是目前生物医学领域热点之一，广泛参与很多疾病发生和发展。诱导或抑制自噬，在疾病治疗上可能有重要的作用。线粒体疾病的研究也与自噬联系在一起，神经退行性疾病如AD的病因以往被认为是损伤的线粒体累积和蛋白质堆积，最终导致神经元退化。因此诱导细胞自噬的发生，清除损伤的线粒体，对于改善AD的症状有很大的帮助，同时也成为治疗AD潜在的药物作用靶点。目前自噬诱导剂主要有：Bredeldin A/Thapsigargin、Carbamazepine/L-690,330/LithiumChloride(氯化锂)、Earle's平衡盐溶液、N-Acetyl-D-sphingosine(C2-ceramide)、Rapamycin、Xestospongin B/C。现有的自噬诱导剂只是对应自噬信号通路里的某个特定的过程，但对于复杂的自噬信号通路而言显然是远远不够的，故寻找新的自噬诱导剂在神经退行性疾病治疗方面具有潜在的应用前景。

Crassifolin A(JGX-1)是一种二萜类化合物，从大戟科巴豆属植物鸡骨香Crotoncrassifolius Geisel.中分离得到；其中JGX-1化学结构式如下:

目前对于该化合物在自噬诱导剂及神经退行性疾病中的作用尚未有任何相关的报道。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供Crassifolin A在体外促进细胞线粒体自噬中的应用。