[发明专利]一种枸橼酸布他米酯的结晶工艺

说明书

本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种枸橼酸布他米酯的结晶工艺。包括以下步骤：在结晶釜中加入枸橼酸布他米酯粗品和醇类溶剂，加热，搅拌至枸橼酸布他米酯粗品完全溶解，得到第一混合液；向第一混合液中加入醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶液，得到第二混合液，保温搅拌，使第二混合液快速降温，析出晶体；通过离心机进行固液分离，得到滤饼；用淋洗溶剂淋洗滤饼，干燥，得到枸橼酸布他米酯晶体。本发明通过采用醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶液使第二混合液快速降温结晶，得到的枸橼酸布他米酯晶体的颗粒度较大，物料松散，能够大幅缩短离心和干燥的时间，能够有效降低成本，而且使淋洗溶剂能够更好的将滤饼中的杂质去除，有效地提高了纯度。

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种枸橼酸布他米酯的结晶工艺。

背景技术

我国慢性病防控形势依然严峻。近年来，慢性呼吸系统疾病具有患病率高、致残率高以及疾病负担沉重等特点。在呼吸系统用药终端市场中，镇咳祛痰感冒类药物占据着主要份额。止咳类药物包括中枢性、末梢性和兼性止咳药，枸橼酸布他米酯为中枢性镇咳药，镇咳作用比可待因强5倍，可促进支气管黏液的分泌，适用于治疗上呼吸道感染引起的咳嗽，比可待因更不容易发生耐受性和成瘾性。

枸橼酸布他米酯结构式，如下：

枸橼酸布他米酯作为一种柠檬酸盐，易溶于极性大的醇类溶剂，并且具有蜡状特性，分子排布紧密，间隙小。其传统的结晶工艺基本都是在醇类溶剂中降温结晶或者蒸发结晶，结晶液十分粘稠，得到的晶体颗粒度小，离心过滤过程中物料在离心力作用下被甩紧实后，使后续加进去的结晶液或者洗液无法快速从滤饼中渗透穿过，导致离心时间基本超过一天甚至多达数天。

传统结晶工艺所得的湿品在干燥过程中极易结成大颗粒或小球，将溶剂包裹在中间，难以进行有效干燥，干燥过程中需要反复打开干燥机将成球的物料刮碎，干燥时间长，使设备占用情况严重，能源消耗大，严重影响生产效率，提高了产品的生产成本。传统结晶工艺由于甩料过程中难以将湿份甩出，使湿品干失较大，淋洗溶剂无法将残留在滤饼中的母液洗涤彻底，杂质难以去除，导致枸橼酸布他米酯晶体的纯度不高，因此亟需一种能够大幅节省离心和干燥时间、纯度高以及成本低的枸橼酸布他米酯的结晶工艺。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中存在的离心和干燥时间长、难以去除杂质、效率低以及成本高等缺陷，提供一种能够大幅节省离心和干燥时间、纯度高、能够很大程度提高效率以及成本低的枸橼酸布他米酯的结晶工艺。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种枸橼酸布他米酯的结晶工艺，其特征在于，包括以下工艺步骤：

S1、混合溶解：首先在结晶釜中加入枸橼酸布他米酯粗品，然后再加入醇类溶剂，将结晶釜内的物料加热，同时进行搅拌至枸橼酸布他米酯粗品完全溶解，得到第一混合液；

S2、结晶：向第一混合液中加入醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶液，得到第二混合液，同时进行保温搅拌处理，使第二混合液快速降温，析出晶体；

S3、离心过滤：将结晶釜内的物料通过离心机进行固液分离处理，得到滤饼和母液；

S4、淋洗和干燥：用淋洗溶剂淋洗步骤S3中得到的滤饼，将淋洗后的固体放进干燥机中干燥，得到枸橼酸布他米酯晶体。

进一步地，步骤S1中的醇类溶剂采用甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种，步骤S1中加入醇类溶剂的质量是枸橼酸布他米酯粗品质量的3-6倍。

进一步地，步骤S1中将结晶釜内的物料加热至30～70℃。

进一步地，醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶液中的醇类溶剂采用甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种，醚类溶剂采用异丙醚和甲基叔丁醚中的至少一种，醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶液中的醇类溶剂与醚类溶剂的质量比为1:9～8:2。