[发明专利]一类2-芳基异烟酸酰胺类LSD1/HDAC双靶点抑制剂、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及一类2‑芳基异烟酸酰胺类LSD1/HDAC双靶点抑制剂、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于药物化学技术领域。所述的化合物具有如下通式：其中，R₁优选OH、H；R₂优选OH、OCH₃、F、H、CH₃；R₃优选H、OH、Cl、OCH₃、NH₂、R₄优选H、OH、CF₃、OCH₃、CH₃、X为N或CH。本发明所述化合物对LSD1和HDAC1均具有较强的抑制活性，为LSD1/HDAC双靶点抑制剂类药物的研发提供了基础，可作为进一步候选或者先导化合物用于开发抗肿瘤治疗药物。

技术领域

本发明具体涉及一类2-芳基异烟酸酰胺类LSD1/HDAC双靶点抑制剂、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是一个黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性的氨基氧化酶，其主要功能是特异性的去除组蛋白H3K4上的单、双甲基化修饰，抑制基因的转录。通过和雌激素受体或者雄激素受体相互作用，LSD1还可以去除H3K9上的单、双甲基化修饰，从而激活下游基因的转录。此外，LSD1还能去除非组蛋白如p53、DNMT1、STAT3、 E2F1、MYPT1、ERa和HIF-1的甲基化修饰，进一步调节其下游基因的稳定性和活性。LSD1 在急性髓性白血病、前列腺癌、肺癌、胃癌、雌激素受体阴性乳腺癌、结肠癌、滑膜肉瘤和神经母细胞瘤等多种肿瘤中的表达水平显著升高，并且和肺癌、白血病、结肠癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤的不良预后密切相关。采用RNA干扰技术敲除LSD1的表达或者用小分子化合物抑制LSD1的活性，均可以抑制肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭，是目前抗肿瘤药物研发的热点靶标之一，目前已有IMG-7289，GSK2879552，TAK-418，ORY-2001， INCB059872，CC-90011和SP-2577等七个LSD1小分子抑制剂进入I期、II期临床试验，用于治疗急性髓系白血病和非小细胞肺癌。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类重要的组蛋白去乙酰化酶，主要负责从组蛋白尾部赖氨酸残基上去除乙酰化修饰，沉默基因转录。在白血病、淋巴癌、宫颈癌、结直肠癌，乳腺癌等多种恶性肿瘤中，HDAC家族成员的表达水平与活性都有明显上调，并且白血病、淋巴癌、宫颈癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的不良预后与HDAC的表达水平呈正相关。目前已经有Vorinostat，Romidepsin，Belinostat，Panobinostat和Chidamide等5个HDAC 小分子抑制剂被FDA和CFDA批准上市，用于治疗恶性淋巴瘤、骨髓瘤等多种肿瘤。此外，还有多个HDAC抑制剂候选药物正在进行临床试验。