[发明专利]一类5-芳基烟酰胺类LSD1/HDAC双靶点抑制剂、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及一类5‑芳基烟酰胺类LSD1/HDAC双靶点抑制剂、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于药物化学技术领域。所述的化合物具有如下通式：其中，R₁优选OH、CH₃和H；R₂优选OH、OCH₃、F、CN、H和CH₃。其对LSD1和HDAC1均具有较强的抑制活性，大多数化合物对HDAC1的IC₅₀小于10 nM，优于阳性药物SAHA。多个化合物对人结肠癌HCT‑116细胞株、人胃癌MGC‑803细胞株和人白血病THP‑1、MOLT‑4和MV4:11细胞株的体外抗肿瘤活性IC₅₀小于1.0μM，其中化合物I‑4对THP‑1的体外抗肿瘤活性是SAHA的6倍。该类化合物为LSD1/HDAC双靶点抑制剂类药物的研发提供了基础。

技术领域

本发明具体涉及一类5-芳基烟酰胺类LSD1/HDAC双靶点抑制剂、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是第一个被发现的组蛋白赖氨酸去甲基化酶。LSD1由Tower结构域、C端的FAD(Flavin adenine dinulcleotide,FAD)依赖的胺氧化酶结构域以及N端SWIRM结构域共同组成。LSD1以FAD为辅酶，特异性的去除组蛋白H3K4(组蛋白3赖氨酸4)和 H3K9(组蛋白3赖氨酸9)上的单、双甲基化标记。此外，LSD1还能去除非组蛋白如p53、DNMT1、STAT3、E2F1、MYPT1、ERa和HIF-1的甲基化修饰，进一步调节其下游基因的稳定性和活性。大量的研究表明，LSD1在淋巴瘤、急性髓系白血病、前列腺癌、肺癌、胃癌、雌激素受体阴性乳腺癌、口腔癌、结肠癌、滑膜肉瘤和神经母细胞瘤等多种肿瘤中的表达量显著升高，并且和肺癌、急性髓系白血病、结肠癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤的不良预后密切相关。通过 RNA干扰技术下调LSD1的表达量或用小分子抑制剂抑制LSD1的活性，可以使表观沉默的肿瘤抑制基因重新表达，抑制癌细胞的增殖、转移和侵袭，是目前抗肿瘤药物研发的热点靶蛋白之一，目前已有多个LSD1小分子抑制剂处于I 期、II期临床试验，用于治疗急性髓系白血病和非小细胞肺癌。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类负责从组蛋白尾部去除乙酰基的表观遗传调控蛋白。HDAC在真核生物中调控多种细胞过程，包括细胞凋亡、细胞周期、生长和分化。目前大量的研究证实，HDAC的异常表达与多种癌症的发生、发展密切相关。在白血病、淋巴癌、宫颈癌、结直肠癌，乳腺癌等多种恶性肿瘤中，HDAC家族成员的表达与活性都有明显上调，并且白血病、淋巴癌、宫颈癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的不良预后与HDAC的高表达呈正相关。在过去的二十年里，HDAC一直是癌症治疗的热点靶蛋白之一。目前已经有5种 HDAC抑制剂被FDA和CFDA批准上市治疗恶性淋巴瘤、骨髓瘤等多种肿瘤，包括：美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的伏立诺他(Vorinostat)、罗米地辛(Romidepsin)、帕比司他(Panobinostat)、贝利司他(Belinostat)和中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市的西达本胺(Chidamide)。此外，还有多个HDAC抑制剂候选药物正在进行临床试验。