[发明专利]新型高光热转换效率花菁光敏剂的制备及肿瘤的自靶向光疗

说明书

发明名称新型高光热转换效率花菁光敏剂的制备及肿瘤的自靶向光疗摘要本发明公开了一种具有肿瘤靶向性的高光热转换效率及活性氧产生效率的花菁光敏剂的制备。该光敏剂由两分子IR‑780与一分子TPE结构单元组成。溶液实验表明，该探针的光热，光动及光热稳定性均优于IR‑780与ICG，且光热转换效率高达38.5%；动物实验表明，该探针具有良好的肿瘤靶向性，且肿瘤部位荧光信号在测试期（96 h）仍表现良好；动物光疗研究表明，该探针在较低的注射浓度下（0.8 mg/kg），经两次808 nm激光照射（0.8 W/cmsupgt;2/supgt;），可明显抑制肿瘤生长，且生物安全性良好。该光敏剂制备简单，具有优异的光热转换效率、肿瘤靶向性及荧光持续性，因此，有望应用于临床肿瘤的手术导航及光疗研究中。

技术领域

本发明属于荧光生物诊疗技术领域，具体涉及一种具有肿瘤靶向性的高光热转换效率及活性氧产生效率的花菁光敏剂的制备。

背景技术

光疗，包括光热疗法（Photothermal therapy, PTT）与光动力疗法（photodynamictherapy, PDT），是一种光诱导治疗癌症的模式。PTT是用特定波长的光照射光热剂（Photothermal agents, PTA），受激发的PTA在振动弛豫过程中释放热量引起肿瘤细胞的热损伤；PDT是用特定的光照射光敏剂（photosensitizer, PS），受激发的PS在激发单线态到长寿命三重态的系统间交叉后通过能量和/或电子转移产生大量活性氧物种（reactiveoxygen species, ROS）引起肿瘤细胞的化学损伤。

将两种不同的 PDT 和 PTT 分子组合成一个纳米平台是同步 PDT 和 PTT 治疗的最常见方法。 为了增强肿瘤部位的渗透性和保留效应，纳米系统通常与肿瘤特异性靶标配体结合，以连接癌细胞膜上过表达的生物标志物。 然而，由于激发光的穿透性不足和光子捕获能力弱，短波长（700 nm）或低摩尔消光系数的 PSs 无法在体内治疗中表现出有效的光敏性。 同时，由于PTT和PDT试剂的激发行为不同，联合治疗可能需要使用两种不同的激光照射肿瘤，这会使治疗更加繁琐且依从性弱。 此外，高肝脏积累和低肿瘤保留也限制了纳米药物的疗效和安全性。

近年来，七甲川花菁染料，因其在 NIR 区域 (700 nm) 中具有出色的光吸收、深层组织穿透、易于合成和低生物毒性等特点，作为有前途的近红外(NIR)荧光探针引起了广泛关注。其中，IR-780因具有近红外荧光成像和光疗性能（PTT和PDT，808nm激光），成为最具有代表性研究的光敏剂。最重要的是，其无需与肿瘤靶向配体进行化学偶联即能主动靶向肿瘤组织。然而，IR-780 的近红外吸收依靠长的共轭链来实现，光热稳定性较差；共轭链易形成π−π堆积，光热转换效率不高，在光疗研究中同样需要增加剂量与提高激光功率，易造成严重的副作用。因此，提高IR-780的光热转化效率、光热稳定性与ROS产生效率，是IR-780等花菁光敏剂在光疗研究领域和面临临床转化的首要关键点和难点。

发明内容

 本发明的目的在于提供了一种具有PTT/PDT双重光疗效应及高效肿瘤靶向性能的光敏剂分子。该光敏剂具有高光热转换效率、光热稳定性和 ROS 生成能力；体内研究表现出有效的肿瘤靶向、滞留和低肝脏积累，可用于荧光成像引导光疗，低浓度抑制肿瘤生长。

本发明提供了一种具有肿瘤靶向性的高光热转换效率及活性氧产生效率的花菁光敏剂，其结构式（1）如图所示：

(1)

本发明提供的光敏剂合成步骤见附图1

本发明提供了光敏剂的制备方法，包括步骤如下：