[发明专利]一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法

权利要求书

1.一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：由3-氨基-4-甲基吡啶与苄溴经缩合反应得到中间体I，中间体I与硼氢化钠经还原反应得到中间体II，中间体II在甲醇钠、硼氢化钠的作用下与多聚甲醛经甲基化反应得到中间体III，将中间体III在乙醇中成盐酸盐，过滤所得固体为中间体IV，所得母液用碱液调节pH至9～10，加有机溶剂萃取，减压浓缩后得到中间体V的粗品，将粗品与二酸经成盐纯化得到中间体V的纯品，纯品与2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶在无机碱的作用下经偶联反应得到中间体VI，中间体VI与还原剂、甲酸经还原反应得到中间体VII，中间体VII与氰乙酸乙酯在有机碱的作用下经缩合反应得到枸橼酸托法替布非对映异构体杂质；

合成具体路线如下：

2.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠中的至少一种，无机碱参与的偶联反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述还原剂为钯炭、氢氧化钯炭、雷尼镍中的至少一种，还原剂参与的还原反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述有机碱为DBU、三乙胺、二异丙基乙基胺中的至少一种，有机碱参与的缩合反应的反应溶剂为正丁醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述萃取用有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种。

6.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所选二酸为丙二酸、富马酸、马来酸、酒石酸中的一种。

7.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述3-氨基-4-甲基吡啶、苄溴的摩尔比为1:(1-2)；所述中间体I、硼氢化钠的摩尔比为1:(2-5)。

8.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述中间体II、多聚甲醛、甲醇钠、硼氢化钠的摩尔比为1:(1-2):(1-2):(1-2)。

9.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述中间体V的粗品、二酸的摩尔比为1:1；所述中间体V的纯品、2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶、无机碱的摩尔比为1:(1-1.5):(6-8)。

10.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述还原剂的用量为中间体VI质量的10-30％，中间体VI、甲酸的摩尔比为1:(2-6)；所述中间体VII、氰乙酸乙酯、有机碱的摩尔比为1:(1-2):(1-2)。