[发明专利]一种合成SAICAR的方法

说明书

本发明一种合成SAICAR的方法，以5‑氨基‑1‑((2R,3R,4S,5R)‑3,4‑二羟基‑5‑(羟甲基)四氢呋喃‑2‑基)‑1H‑咪唑‑4‑甲酰胺为原料，依次经5‑氨基‑1‑((3aR,4R,6R,6aR)‑6‑(羟甲基)‑2,2‑二甲基四氢呋喃[3,4‑d][1,3]二氧‑4‑基)‑1H‑咪唑‑4‑甲酰胺、5‑氨基‑1‑((3aR,4R,6R,6aR)‑6‑(羟甲基)‑2,2‑二甲基四氢呋喃[3,4‑d][1,3]二氧‑4‑基)‑1H‑咪唑‑4‑羧酸、二苄基(5‑氨基‑1‑((3aR,4R,6R,6aR)‑6‑(羟甲基)‑2,2‑二甲基四氢呋喃[3,4‑d][1,3]二氧‑4‑基)‑1H‑咪唑‑4‑羰基)‑L‑天冬氨酸等的制备，制得成品纯度高达99.6%，杂质0.4%，非对映体过量（de）值为97.3%，收率16.9%。

技术领域

本发明涉及化工制药领域，具体涉及一种合成SAICAR的方法。

背景技术

5-氨基-1-((3aR,4R,6R,6aR)-3,4-二羟基-5-((膦酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-羰基)-L-天冬氨酸)，通常简称SAICAR，是嘌呤从头生物合成途径中极为重要的中间代谢产物，由5-氨基-1-(5-磷酸-D-核糖基)咪唑-4-羧酸经SAICAR合成酶转化而成。在生物体内，正常水平的SAICAR能维持细胞生理功能的必要状态，而高水平的SAICAR则可作为促进肿瘤生长和存活的肿瘤代谢物。此外，SAICAR作为无创性诊断标志物和具有治疗意义的化学模拟物有很好的生物学价值。因此，对SAICAR性质的研究和探索已成为生理学和药学领域的热点。

越来越多的研究聚焦于SAICAR的生物学效应，引发了对SAICAR的巨大需求。目前获得SAICAR有两种不同的策略，第一种正如SAICAR的发现过程一样，即在一定的酶催化作用下，以AICAR(腺苷类似物，AMPK激活剂)为原料通过生物合成或生物发酵技术等手段获得SAICAR。此外，从药物化学的角度来看，SAICAR也可以从简单的原料出发，通过化学方法合成，如20世纪60年代，Shaw及其同事成功合成了微量的SAICAR及其衍生物。然而，现有的SAICAR生物合成或化学合成方法均规模有限，且纯度不高，相关化合物完整的波普数据也一直未见报道。

因此，尽管通过生物技术或化学合成等策略能够获得SAICAR，但在大多数情况下，可通过商业渠道购买的SAICAR仅限于微克或毫克级，而且费用十分昂贵(大约2000-3000元/毫克)。目前，现有的制备SAICAR的方法的主要缺点源自于SAICAR的分子结构稳定性差、极性高，从而使合成条件复杂，操作繁琐，规模性生产难度极大。此外，起始原料是否经济易得和生产成本也是需要考虑的因素。这些不利因素均成为大规模、高纯度地合成SAICAR的关键瓶颈。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成SAICAR的方法。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种合成SAICAR的方法，其特征在于，它是以5-氨基-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺为起始原料，分别经过如下步骤制得：