[发明专利]一种嘧啶并杂环化合物，包含其的药物组合物及其用途

说明书

本发明涉及一种嘧啶并杂环化合物，包含其的药物组合物及其用途。该化合物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物，其中，所述R₁～R₄以及X、Y、Y₁、Z和L基团如说明书所定义。本发明所述的化合物，可用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种嘧啶并杂环化合物，包含其的药物组合物及其用途。

背景技术

Ras基因是重要的原癌基因，因发现于大鼠肉瘤病毒而得名。ras基因家族与人类肿瘤相关的特征性基因有三种，即H-ras、K-ras和N-ras，它们分别定位于11、12、1号染色体，前二者是大鼠肉瘤病毒的转化基因，后者是从人神经母细胞瘤中分离得到的。

Ras基因编码的Ras蛋白相对分子质量为2.1KDa，定位于细胞膜内侧,它由188或189个氨基酸组成。Ras蛋白包括两种构象：有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象，这两种构象可以相互转化，Ras蛋白通过在两种活性状态间的切换，来调控包括RAF-MEK-ERK，PI3K/Akt/mTOR等多条信号通路，从而调控细胞的生长，存活，迁移和分化等功能。

RAS点突变发生在第12位、13位和61位密码子。RAS基因突变后，Ras与GDP/GTP的交换频率被加快，Ras可与GDP长时间结合，导致RAS信号处于持续激活状态，细胞增殖失去控制，因此过度活化的Ras信号传导最终可导致癌症。大约三分之一的人类恶性肿瘤中发现了RAS基因突变。Ras家族中最常见的致癌突变为KRAS突变(85％),而NRAS(12％)和HRAS(3％)家族成员中发生致癌性突变则较为少见。

KRAS突变在多种癌症中较为普遍：包括胰腺癌(95％)，结直肠癌(45％)，和肺癌(25％)。

KRAS突变包括G12C,G12D,G12V等，G12D突变在胰腺癌(25％)结直肠癌(13.3％)，非小细胞肺癌(4.1％)和小细胞肺癌(1.7％)，目前KRAS G12C突变的药物研究取得了较好的进展，包括AMG-510和MRTX-849等多个KRAS G12C抑制剂进入临床试验，而且在临床上展示了较好的治疗效果和安全性，但是KRAS G12D突变的肿瘤还没有有效的治疗手段，存在较大的临床需求。因此，开发高活性针对KRAS G12D突变的抑制剂具有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种结构新颖的化合物、其药物组合物及其用途。本发明所述的化合物具有KRAS G12D抑制活性，为KRAS G12D抑制剂提供了一种新的商业选择。

本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。

根据本发明的第一方面，本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、前体药物：

其中，

X选自N或CR₅；

Z选自N或CR₅；

Y选自单键、C₁-C₃烷基、氧、硫、-CO-或NR₅；所述烷基各自任选地被至少1个R₅取代；

Y₁选自单键、C₁-C₃烷基、氧、硫、-CO-或NR₅，所述烷基各自任选地被至少1个R₅取代；

L选自单键或C₁-C₅烷基，所述烷基各自任选地被至少1个R₇取代；