[发明专利]一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途

说明书

本发明涉及一类咪唑烷并嘧啶酮化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶型在人酪蛋白裂解酶(HsClpP)介导的疾病治疗中的用途，属于化学医药领域。本发明所要解决的技术问题是提供一类咪唑烷并嘧啶酮化合物。特征在于具有咪唑烷并嘧啶酮的骨架结构，咪唑烷环上氮原子与其他取代基团连接。该类化合物具有显著的调控HsClpP的活性，可用于治疗HsClpP介导的相关疾病。

技术领域

本发明涉及一类咪唑烷并嘧啶酮化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶型在HsClpP介导的疾病治疗中的用途，属于化学医药领域。

背景技术

HsClpP是一种存在于线粒体基质中的ATP依赖的去折叠酶肽酶蛋白复合物。HsClpP维持细胞器的动态平衡，控制蛋白质质量，调节线粒体代谢，在线粒体去折叠蛋白反应和氧化磷酸化完整性中发挥重要作用。当HsClpP异常表达或功能突变时，会导致线粒体功能障碍，诱发各类人体疾病。其中Perrault综合征(PRLTS)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)等神经系统疾病，肿瘤，以及肥胖、糖尿病等代谢综合征已被深入研究。HsClpP在人类疾病中的作用机制包括调节ROS和ATP的产生，影响线粒体呼吸链复合物酶的活性和Ca²⁺信号转导。目前各种临床前数据都支持将恢复HsClpP正常活性作为线粒体功能障碍的新治疗方案。该治疗方案为人类线粒体相关疾病的治疗和小分子的研究筛选优化提供了新的策略。

一些小分子已经被开发用于调控HsClpP蛋白水解活性。包括HsClpP抑制剂，如β-内酯类、苯酯类及硼酸拟肽类化合物。HsClpP激动剂，如ADEP类、D9以及依米立酮类(Imipridone)化合物。依米立酮类化合物结构特征在于具有咪唑啉并二氢嘧啶酮的核心骨架，咪唑啉环氮原子与其他取代基团连接。其中ONC201和ONC206分别被批准用于肿瘤治疗的临床试验。ONC201针对多个肿瘤的临床试验目前已进入II期临床阶段，针对H3 K27M突变胶质瘤已进入III期临床试验。ONC206于2020年被批准用于复发性中枢神经系统肿瘤的I期临床研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种咪唑烷并嘧啶酮类化合物。本发明的另一目的在于提供该类化合物的用途。具体地，本发明提供了如式Ⅰ所示的咪唑烷并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶型：

其中Z₁独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷氧烷基、烷氧羰基、芳烷氧基、芳烷硫基和酰基自由基。Q独立选自以下基团:

其中R₁～R₆独立的选自氢、卤素、C1-C3取代的烷基；R₇-R₁₀独立的选自氢、卤素、C3-C6环烷基、C1-C6取代的烷基。Z₂独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷氧烷基、烷氧羰基、芳烷氧基，芳烷硫基和酰基自由基。