[发明专利]尼麦角林的合成方法及应用

说明书

本发明属于药物合成领域，公开了一种尼麦角林的合成方法及应用。本发明所提供的合成方法是化合物1和化合物2在浓硫酸催化的条件下，进行酯化反应后，通过碘甲烷在碱性环境中进行甲基化反应，反应结束后，即得所述尼麦角林。本发明所提供的尼麦角林的合成方法简化了工艺流程，降低了对反应所处环境的要求，提高了反应收率，节约了工业生产成本；本发明适用于尼麦角林的合成，所合成的尼麦角林用于制备注射用尼麦角林。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种血管活性药物的合成方法及应用,具体地说是一种尼麦角林的合成方法及应用。

背景技术

尼麦角林，其化学名为10-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-8-甲醇基-5-溴烟酸酯，是一种半合成麦角碱衍生物。临床主要应用于老年人认知、情感及行为障碍的治疗，尤其适用于血管性老年痴呆。

尼麦角林在国内制剂用原料药主要依靠进口，进口价格约8万元/公斤以上。随着中国老龄化人口的加剧，老年人群的用药市场不断扩增，为了减少国内过渡依赖进口的风险，填补国内市场空白，对尼麦角林原料药的合成工艺进行研究是有必要的。

专利文献EP0156645中是用麦角醇为起始原料，与甲磺酸或甲磺酰氯反应得到麦角醇的甲磺酸酯，再与碘甲烷发生甲基化反应得到1-甲基麦角醇的甲磺酸酯，然后在硫酸-甲醇中于-20℃下通过光化学反应，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇的甲磺酸酯，最后与5-溴烟酸钠在DMF中反应得到尼麦角林，反应式如下：

该方案反应条件比较常规，虽然也有要求无水的条件，但要求不是非常严格，后处理也较简单，适合于工业生产，但是-20℃的反应条件对于能耗来说是一个很大的考虑因素。

专利文献GB2177090中提到，10α-甲氧基麦角林衍生物从2-取代的麦角林衍生物制备，光化学反应生成的副产物和异构体比从麦角醇或麦角酸开始要明显的少。而且，所制备的2-取代光化合物可以通过简单的重结晶或其他常规的手段分离，不需要层析法提纯，收率也明显提高。该专利以麦角醇为起始原料，在干燥的二甲亚砜中，通入干燥的氯化氢气体反应得到2-氯麦角醇，2-氯麦角醇溶于甲醇-硫酸体系，通过光反应生成2-氯-10α-甲氧基光麦角醇，然后在强碱性(氢氧化钾)环境中与碘甲烷反应得到1-甲基-2-氯-10α-甲氧基光麦角醇，再在10％钯碳催化下通入氢气还原除去氯取代基，得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，最后与N-羟基-琥珀酰亚胺和5-溴烟酸在DCC存在下缩合生成的N-羟基-琥珀酰亚胺-5-溴烟酸活性酯反应得到尼麦角林，其反应式如下：

虽然通过2位上的卤代使得反应的选择性提高，但该方法也存在较多缺点，首先，卤化时反应条件苛刻；其次除去氯取代基时，使用钯碳催化还原，成本较高。因此该方案也非最佳方案。

专利文献US4232157中用麦角醇为起始原料，直接在硫酸-甲醇中于室温下进行光反应，得到10α-甲氧基光麦角醇。再与碘甲烷在碱性条件下反应得到1-甲基10α-甲氧基光麦角醇，最后与5-溴烟酸直接成酯得到尼麦角林，其反应式如下：

该方法较为简单，步骤进一步减少，反应条件较为温和，后处理也主要为提取和重结晶，但是其中仍需要光反应，反应条件不利于大规模工业投产，该方法仍需要进行进一步优化。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种尼麦角林的合成方法，以达到简化合成步骤，替换光反应条件，节约生产成本，提高反应收率的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种尼麦角林的合成方法，其合成方法是：

1)取化合物1化合物2在有机溶剂中，加入浓硫酸进行酯化反应，反应结束后，得到化合物(3)；