[发明专利]二氢卟酚e6三葡甲胺盐在光动力治疗宫颈癌及癌前病变中的应用

说明书

本发明属于光动力治疗领域，具体涉及二氢卟酚e6三葡甲胺盐在光动力治疗宫颈癌及癌前病变中的应用。

技术领域

本发明属于光动力治疗领域，具体而言，涉及二氢卟酚e6三葡甲胺盐在光动力治疗宫颈癌及癌前病变中的应用。

背景技术

光动力治疗是手术、化疗、放疗后第四种治疗肿瘤的方法。光动力疗法(PDT)的基本过程为：用特定波长的激光照射选择性滞留于肿瘤组织中的光敏剂，在氧分子的参与下通过光化学反应生成单线态氧等活性氧物质，从而起到杀伤肿瘤的作用。光动力治疗的三个必要因素：光、氧气和光敏剂。其中光敏剂最为重要，光敏剂进入人体后可以选择性分布于肿瘤组织，光敏剂的理化性质直接决定光动力治疗的效果。目前PDT已经在皮肤、消化、呼吸、生殖、泌尿等多个人体系统的肿瘤治疗中得到应用或研究，疗效和优势明显^[1,2]。

目前国内临床获批的光敏剂有：喜泊分(注射用HpD)，艾拉 (外用5-ALA)和复美达(注射用Hemoporfin)。其中只有喜泊分(HpD) 被批准用于肿瘤的治疗，5-ALA被批准用于尖锐湿疣治疗，复美达(海姆泊芬)用于鲜红斑痣的治疗。HpD作为经典的第一代光敏剂自上世纪70年代以来已经被应用于各种肿瘤的诊断及治疗之中，其有效性得到了充分证明，是目前临床上最为常用的光敏剂之一。然而，HpD存在诸多缺点。首先，HpD为成分十分复杂的混合制剂，有效成分血卟啉组成比例不稳定，给临床医师掌握量效关系带来一定困难，且其它成分还与术后不良反应发生有关。另外，HpD在红光区峰值处(约 630nm)的吸收较弱，在体内代谢清除较慢，患者需避光4周以上^[3]。这些方面均在一定程度上影响了其临床效果及安全性。因此学者都致力于研发水溶性更好、在红光区或近红外区吸收更强的新型光敏剂用于肿瘤光动力治疗。

与卟啉类光敏剂相比，二氢卟吩类光敏剂具有很多优点：其近红外吸收峰位于650nm以上，明显长于卟啉类光敏剂，这一波长范围位于PDT治疗窗(650-850nm)内，激光光源可在组织中穿透更深，且对正常组织损伤较小研究表明，在人的前列腺中，665nm的光比633nm 的光穿透深22％^[4]，重要的是，二氢卟吩类光敏剂在近红外吸收峰处的摩尔消光系数比HpD高10～20倍。该类药物在正常组织中可快速清除，具有较低的术后皮肤光毒性，同时该类药物暗毒性也较低^[5,6]。

然而，二氢卟吩水溶性较差在一定程度上限制了其临床应用^[7]，国内外学者为了提高其水溶性，采用了诸多方法对二氢卟吩e6(Chlorin e6,Ce6)进行修饰^[8]，所得到的一系列以Fotolon、NPe6等为代表的二氢卟吩衍生物表现出多方面性质的提升，包括更高的肿瘤选择性，代谢清除速度加快等，在临床试验中也表现出了良好的有效性和安全性^[9-11]。

Ce6的结构式如下：

二氢卟酚e6三葡甲胺盐(KAE)是一种新型的卟吩类光敏剂，结构如下：

KAE

CN专利申请No.201910879722.1(在此并入引作参考)公开了KAE 的制备方法，其中二氢卟吩e6与碱(例如葡甲胺)成盐溶解度增强，溶于有机溶剂进行提纯。

US专利No.5,330,741A(在此并入引作参考)公开了以光敏剂治疗癌症的方法，包括下列步骤：

(a)给需要治疗的患者施用Ce6或其盐或酯，

(b)以600-800nm的光活化Ce6或其盐或酯，能量密度 25-100J/cm²，5-35min。

给药剂量为约2.5mg/kg体重的Ce6或其盐或酯。