[发明专利]一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法及其产品

说明书

本发明公开了一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法及其产品，以化合物1为原料，利用化合物1和三种不同的氨基酸逐步合成三功能诊疗一体化药物前体，使其获得可标记¹⁸F、⁶⁸Ga和¹⁷⁷Lu三种放射性核素的能力。本发明实现对¹⁸F标记率达到40％，实现对⁶⁸Ga及¹⁷⁷Lu标记率达到90％以上，可结合PSMA以外其他的靶向分子，设计更多双功能或三功能诊疗药物，适应性非常广，无需购买不同结构或设计不同合成路线，成本降低，该结构将大大打开PSMA结构类药物市场，为此类药物提供更多、更灵活、功能更全面的放射性核素标记选择，对前列腺癌的诊断和治疗有巨大的提升推动作用适合工业化推广使用。

技术领域

本发明属于化学合成、标记、成像、药物治疗及前列腺癌的治疗技术领域，具体涉及一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法及其产品。

背景技术

前列腺癌(英文全称Prostate Cancer，英文简称PCa)是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性最常见的恶性肿瘤之一，预计2022年全球前列腺癌患者将超过1100万，详见Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2020.CACancer J Clin 2020；70：7-30。近年来，我国的前列腺癌发病率也呈明显上升趋势，截至2020年，我国前列腺癌新增患者数量达到了15.3万，预计2030年将达到23.7万，新增患者数量的年复合增长率为5％。PCa具有明显的异质性，起病隐匿，早期无明显特异性症状，严重威胁全球男性健康。统计结果显示，早期低风险前列腺癌治疗后的5年生存率可达82％；对于中晚期PCa，抗雄激素联合内分泌治疗是一线治疗方案，但很快产生耐药进展至去势抵抗性前列腺癌(英文全称Castration-resistant Prostate Cancer，英文简称CRPC)。由此可知，早期诊断和治疗对于前列腺癌预后有着至关重要的作用。

目前，经直肠超声、核磁共振成像(英文全称Magnetic Resonance Imaging，英文简称 MRI)、骨扫描、正电子发射型计算机断层扫描显像/计算机断层扫描显像(英文全称Positron Emission tomography/computed Tomography，英文简称PET/CT)等影像技术是用于前列腺癌诊断、分期的常规手段。

前列腺特异性膜抗原(英文全称Prostate Specific Membrane Antigen，英文简称PSMA) 是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，又称谷氨酸羧肽酶，其在正常前列腺组织及其他组织(肾、小肠、脑等)中仅少量表达，而在前列腺癌细胞中的表达增加100～1000倍，尤其在晚期PCa和 CRPC中表达增加，是前列腺癌特异性分子标志。近20年来，PSMA相关研究发展迅速，其作为前列腺癌的理想靶标，在显像诊断中的良好表现为前列腺癌的靶向治疗奠定了基础，成为近年来核医学的发展热点。PSMA-11是PSMA的小分子抑制剂，能与PSMA特异性结合，能够螯合三价镓离子(⁶⁸Ga)，具有非常好的前列腺特异性诊断效果，但因无法标记如¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y以及其他锕系等治疗型核素而不具备使用核素治疗的能力。Martina Weineisen等在68Ga-and 177Lu-Labeled PSMA IT：Optimization of a PSMA-Targeted TheranosticConcept and First Proof-of-Concept Human Studies一文中公开了PSMA IT多肽结构，这种结构可以同时标记诊断型核素(如⁶⁸Ga)以及治疗型的核素(如¹⁷⁷Lu，⁹⁰Y)。目前该药物已经完成了大量的前期实验，并且在欧洲进行了大量的临床试验，临床结果表明该药物效果与诺华购买的相似物质(PSMA-617)结果近似，这两个物质也是目前临床证明最为有效的两种可以治疗转移疾病的药物。