[发明专利]稳定的低浓度阿托品眼用制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种药物组合物，包括以下组分：毒蕈碱拮抗剂0.001wt％～0.05wt％；粘度调节剂0.01wt％～0.6wt％；缓冲剂0.05wt％～2.5wt％；溶剂为水。本发明还公开了所述药物组合物的制备方法，及其在制备治疗和/或预防近视的药物中的用途。本发明药物组合物的杂质含量小，尤其是托品酸含量、总杂含量两项关键指标，随储存时间延长而增加的少，同时其pH值也能够稳定的保持在5.2～5.8范围内，对眼睛的刺激性小，大大地改善和提高了患者用药的顺应性和治疗效果。

技术领域

本发明属于眼用药物制剂领域，具体涉及一种稳定的低浓度阿托品眼用制剂及其制备方法与用途。

背景技术

近年来，由于电子设备的普及、生活节奏的加快等因素，导致近视患者的数量呈现日益增多的趋势，特别是青少年儿童近视发病率增长尤其突出。对于近视的防治，除了医疗手术之外，目前大部分多采用药物治疗。

有大量研究表明，阿托品或其硫酸盐作为毒蕈碱拮抗剂，对减缓近视进展有效，并在部分国家或地区应用于临床。开始，使用的是高浓度制剂(例如，0.1％～1％)，但随着研究的深入逐渐发现，高浓度制剂的副作用较为严重，会出现散瞳作用强、畏光、视力模糊等现象，甚至发生过敏性结膜炎、过敏性睑缘炎等不良事件，容易引起患者较大的不适感。

因而，后面逐渐转为采用低浓度制剂(例如，0.001％～0.05％)，并取得良好的进展和效果，例如：新加坡国家眼科中心低浓度阿托品治疗近视的研究结果表明，使用低的浓度，大大降低了高浓度所造成的瞳孔扩大、近物视物不清、畏光、结膜炎等副作用，并且停止用药后的反弹效应明显降低，更适合近视的控制和防治。

但是，随之而来也出现了新的挑战：阿托品低浓度制剂的稳定性问题。有多篇专利文献指出，与高浓度制剂相比，阿托品低浓度制剂的稳定性显著降低，在制备、生产、储存等过程中容易发生变质，托品酸等杂质含量明显增加。

对于阿托品低浓度制剂的稳定性问题，目前尚没有很好的解决方案。即使是，少数可行的办法也都存在这样那样的问题，例如：(1)现配现用，便捷性较差，而且容易受操作手法的影响而导致产品质量波动较大；(2)美国专利US9421199B2采用氘化水来替代H₂O，以提高低浓度阿托品滴眼液的稳定性，然而同位素的引入，对产品的安全性必然产生影响，且对产品的生产及质量控制方面的要求也更高，不利于产品的推广应用；(3)调节至更低的pH值以满足制剂稳定的要求，但同时其刺激性也会大幅度增加，这不仅会影响患者用药的顺应性，而且还会因刺激引发泪液的分泌从而降低阿托品的生物利用度(参见：WO2020063320A1、CN 110934816 A、CN109675038A、CN107456440A、CN110917133A等)。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种稳定的低浓度阿托品眼用药物组合物(眼用制剂)，托品酸含量、总杂含量两项关键指标，随储存时间延长而增加的少(主要解决的技术问题是：低浓度的阿托品药物组合物在储存期间因托品酸和/或总杂的含量增加而导致的不符合质量标准的问题，即：稳定性问题)，同时其pH值也能够稳定的保持在5.2～5.8范围内，对眼睛的刺激性小，大大地改善和提高了患者用药的顺应性和治疗效果(在解决稳定性问题的基础上，还进一步解决了药物的刺激性大、顺应性不好的问题)。

本发明提供的技术方案如下：

一种药物组合物，包括以下组分：

毒蕈碱拮抗剂0.001wt％～0.05wt％(例如：0.002wt％、0.003wt％、0.004wt％、0.005wt％、0.006wt％、0.007wt％、0.008wt％、0.009wt％、0.01wt％、0.012wt％、0.015wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.04wt％等)；