[发明专利]用于评估肿瘤免疫治疗疗效的标志物组及系统

说明书

本发明公开了用于评估肿瘤免疫治疗疗效的标志物组及系统。发明人研究发现，基于H3Cit，IL‑8和CRP这3个指标建立的评估肿瘤免疫治疗疗效的数学模型，在治疗前可以很好地评估肿瘤患者免疫治疗的疗效，为精准免疫治疗方案的确定提供新的筛选指标，提高患者的治疗效果。当cut‑off定为0.512，灵敏度为80.6%时，特异性可达92.3%，阳性预测值91.3%，阴性预测值82.6%，显著高于H3Cit(灵敏度：66.7%；特异性：84.6%；AUC：0.765)，IL‑8(灵敏度：64.5%；特异性79.3%：AUC：0.755),CRP(灵敏度：66.7%；特异性：89.7%；AUC：0.826)任何一个指标单独的诊断效能。

技术领域

本发明涉及医疗领域，具体涉及免疫治疗疗效评估，特别涉及用于评估免疫治疗疗效的标志物组及系统。

背景技术

免疫系统与恶性肿瘤之间存在复杂的生物调控网络。由于肿瘤细胞独特广泛的变异特点，免疫系统和肿瘤之间经常达到平衡—肿瘤耐受，免疫检查点失调成为肿瘤耐受的主要原因之一^[1]。因此，免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor,ICI)疗法，包括抗PD-1/PD-L1 和抗CTLA-4疗法，都可以增强有效T细胞的活性，抑制肿瘤微环境中的免疫抑制。ICI疗法彻底改变了晚期肿瘤的系统性治疗，包括黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌和头颈鳞状细胞癌。与常规治疗相比，ICI治疗有更好的生存时间和预后效果^[2]。到目前为止，FDA 批准的用于PD-1/PD-L1的ICI有5种，包括pembrolizumab和nivolumab(抗PD-1)以及 atezolizumab、durvalumab和avelumab(抗PD-L1)，大量临床试验也证实，并非所有的患者都对ICI治疗有效，仍有很大部分患者治疗后进展，并且，即使刚开始用药有效，有的患者仍在用药后进展，但发生这种情况的具体原因还不完全清楚。从总体上看肿瘤患者对抗PD- 1/PD-L1治疗的有效率只20％左右。大部分的病人不能从中获益，即原发性耐药；部分有效治疗的患者在治疗一段时间后也会出现疾病进展，即继发性耐药，同时价格昂贵且治疗本身具有毒副作用^[3]。因此，寻找有效的生物标志物精准筛选获益人群成为近年来免疫治疗研究领域的热点问题，也是提高免疫检查点抑制剂疗效的一种方法^[4]。

目前，研究者们进行了许多针对PD-1/PD-L1抗体疗效预测标志物的深入研究，多种生物标志物已被用于预测免疫检查点抑制剂的治疗效果，主要包括以下两类：

第一，肿瘤新抗原负荷相关的分子标志。

错配修复缺陷(dMMR)/高微卫星不稳定性(MSI-H)：是存在于细胞中的高保守的DNA 修复基因功能缺陷，导致细胞无法修复错配碱基，形成MSI-H。2010年5月，FDA批准Pembrolizumab用于之前治疗进展、没有其他令人满意的治疗选择的、MSI-H或dMMR的实体瘤患者^[5]。一项抗PD-1抗体药物临床试验纳入41例晚期结直肠癌及其他肿瘤患者，对患者基因状态与临床疗效分析的结果表明，dMMR患者的客观缓解率(ORR)和无进展生存率分别为40％和78％，而无修复缺陷的患者为0％、11％^[6]。对于肿瘤治疗而言，这是不依据肿瘤来源而根据分子标志物区分药物适应证的先例。

肿瘤突变负荷(TMB)：TMB是肿瘤细胞携带突变基因的定量评估方法。研究表明ICI治疗有效率与TMB成线性关系。TMB有望成为下一个被批准的ICI疗效预测标志物^[7]。Hellmann等通过对75例接受PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗的患者进行全外显子测序,多因素分析显示高TMB的患者接受联合治疗的ORR和生存率高TMB中等或较低的患者^[8]。

综上所述，由于dMMR/MSI和TMB尚未进行大规模临床验证，其诊断效能还有待进一步验明确。另外无研究报道其用于PD-1/PD-L1抗体疗效预测灵敏度和特异度，仍有待进一步研究，且DNA检测技术复杂昂贵，不易于临床普遍开展。