[发明专利]长春新碱在预防或治疗心肌纤维化中的应用

说明书

本发明公开长春新碱在预防或治疗心肌纤维化中的应用，长春新碱或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物构成的药物，在大鼠体内实验及体外细胞开展实验，结果证明，长春新碱对心脏重构有明显抑制作用；长春新碱对心肌纤维化有较为明显治疗作用以及可以抑制心肌纤维化。

技术领域

本发明属于长春新碱应用的技术领域，具体是涉及到长春新碱在预防或治疗心肌纤维化中的应用。

背景技术

心血管疾病威胁人类的健康，已成为全球关注的主要公众健康问题。心肌纤维化是各种心血管疾病发展到一定阶段共同的病理变化，各种心血管疾病包括高血压病，冠心病，心房颤动均可导致心肌纤维化，使心脏收缩及舒张功能发生障碍，最终将导致心力衰竭。目前临床上可用于治疗心肌纤维的药物较少。因此，如何预防及逆转心肌纤维化，是心血管领域迫切需要研究的重点和难点。

在心脏组织发生损伤后，激活体内的免疫系统并触发伤口愈合反应，这是机体的一种防御机制，同时促进了单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等炎性免疫细胞在坏死区域的募集和浸润。这些被激活的炎症细胞分泌大量炎性和促纤维化因子，刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞会合成和分泌过多的细胞外基质而导致纤维化，细胞外基质的主要结构蛋白是纤维胶原蛋白，包括I型胶原蛋白(CollagenI)和III型胶原蛋白(CollagenIII)。

免疫炎症反应在心肌纤维化的形成和进展中发挥了重要的作用，固有免疫是机体抵抗外源性病原体及各种损伤的第一道防线，而炎症小体是机体固有免疫的重要一环。NLRP3(nucleotide-binding oligomerization domain leucine-rich repeat and pyrindomains-containingprotein 3)是被研究的最深入的一种炎症小体，NLRP3炎症小体是多蛋白复合体，由NLRP3、含C-末端caspase募集域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-related speck-like protein containing a C-terminal caspase recruitmentdomain，ASC)及caspase-1前体(pro-caspase-1)构成。在各种心血管疾病导致心肌损伤后，坏死的心肌细胞会产生活性氧，引起钾离子外流及ATP的释放，这些信号激活NF(nuclearfactor)-κB and TLR(toll-like receptor)-mediated信号通路，诱导NLRP3炎性小体成分表达上调，启动无菌性质炎症反应。在心血管损伤因素持续存在的条件下，NLRP3保持长期激活的状态，并长期释放白介素1(IL-1β)和白介素18(IL-18)，逐渐导致心脏结构重塑及纤维化的形成。越来越多的研究证实NLRP3炎症体是心血管疾病导致纤维化进展的关键介质，是治疗心肌纤维化的新的分子靶点。

长春新碱是从草本植物长春花中提取出来的重要次生代谢产物。分子式为C₄₆H₅₆N₄O₁₀，目前在临床上主要用于治疗急性淋巴白血病、何杰金氏病、乳腺癌、恶性淋巴瘤和小细胞肺癌等疾病。关于长春新碱对心肌纤维化的防治作用未见有报道。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供了有效预防或治疗心肌纤维化药物，而提供一种长春新碱的新的应用。长春新碱能够很好的预防或治疗心肌纤维化。

本发明提供了一种长春新碱或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物构成的药物，在制备预防或治疗心肌纤维化的药物的应用。

一种长春新碱或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物构成的药物，在体内溶出长春新碱后，长春新碱能够有效的对心肌纤维化进行预防或治疗。

所述的心肌纤维化一般指心肌组织中成纤维细胞过度活化，分泌大量胶原纤维并过量沉积，胶原浓度和胶原容积分数显著增加，各型胶原比例失调并排列紊乱的一种心脏病理改变，一般由心肌组织慢性炎症和细胞调亡引起。

所述盐为硫酸长春新碱、叶酸长春新碱、琥珀酸长春新碱中的任一种。