[发明专利]一种调控脑缺血微环境的巨噬细胞膜包被二氧化锰纳米粒

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种调控脑缺血微环境的巨噬细胞膜包被载药二氧化锰纳米粒及其制备方法。本发明以油酸为模板与高锰酸钾反应制备介孔二氧化锰纳米粒，通过静电作用搭载模型药物盐酸芬戈莫德，将天然巨噬细胞膜作为外壳包被于载药纳米粒表面，制成巨噬细胞膜包被的可生物降解的仿生纳米递药系统。经体内外实验结果表明，该仿生纳米递药系统能靶向脑缺血再灌注病灶，并通过减轻病灶氧化应激水平及调节小胶质细胞表型以调控病灶微环境发挥治疗作用。本发明为脑部炎症相关疾病提供了新的干预治疗思路，具有较好的临床转化前景。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及用于治疗脑缺血再灌注损伤的仿生纳米制剂，具体涉及一种调控脑缺血微环境的巨噬细胞膜包被载药二氧化锰纳米粒及其制备方法。

背景技术

据资料显示，脑中风是危害我国居民健康的主要原因之一，其中缺血性脑卒中约占80％。临床实践中阿替普酶溶栓治疗实现血流再通是治疗的金标准，但实践显示接受溶栓治疗并实现再灌注的患者仍面临残疾的风险，这明显降低患者的生存质量。有研究表明，血管再通后脑组织损伤通常会进一步加剧，这主要是由血流重建后的再灌注过程所导致，该现象被定义为缺血再灌注损伤。大量研究表明，上述过程涉及多种细胞和分子事件，是一种多机制共同参与的复杂病理过程，并最终造成脑损伤。针对其中单一靶标的药物大多在临床研究中失败，针对其复杂的病灶微环境，开发多靶点共同作用的药物制剂有望提供新的思路与解决方案。

业内共识，血流再通后产生的大量活性氧(ROS)以及过度激活的炎症反应，是再灌注损伤的主要原因。伴随血流重建带来的大量氧气会在缺血病灶氧化酶的作用下产生大量ROS，ROS不仅可以通过直接氧化生物大分子造成神经元损伤，还可以通过激活各种通路，间接导致神经元的凋亡。受损神经元释放的危险相关分子模式会激活并募集小胶质细胞，激活的小胶质细胞极化为促炎表型并释放炎症介质。炎症分子募集外周血液中的炎症细胞如巨噬细胞到受损脑区，进一步加剧炎症反应，最终导致细胞死亡和脑水肿。小胶质细胞作为维持脑内环境稳态的固有免疫细胞，对脑内微环境的变化非常敏感，其表型和功能的调节被证实能够重塑脑内微环境，以发挥潜在的神经保护效果。

基于外周巨噬细胞在脑缺血再灌注后向病灶部位浸润这一生物学基础，本申请的发明人拟提供一种调控脑缺血微环境的巨噬细胞膜包被载药二氧化锰纳米粒及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于，针对临床上单靶点治疗脑缺血再灌注损伤疗效的不足，提供一种调控脑缺血微环境的巨噬细胞膜包被载药二氧化锰纳米粒及其制备方法。

本发明提供了，制备二氧化锰纳米粒并搭载模型药物盐酸芬戈莫德(FTY)，将提取的原代巨噬细胞膜作为外壳包被在载药二氧化锰内核表面，制成巨噬细胞膜包被的病灶处可生物降解的靶向递药系统。在该靶向递药系统中，利用巨噬细胞对炎症病灶的天然趋向性，细胞膜包被载药二氧化锰纳米粒能够通过结合受损血管内皮细胞表面高表达的细胞间黏附分子增强纳米粒在病灶的滞留，并进一步跨过被破坏的血脑屏障，到达受损脑实质，在病灶细胞内高水平ROS和溶酶体酸性环境的作用下释放所包载的FTY，促进M1型小胶质细胞极化为M2型，抑制下游炎症反应。所述的二氧化锰和药物能够发挥ROS清除、神经细胞保护及小胶质细胞表型和功能的调节作用，通过降低氧化应激水平及调节炎症相关小胶质细胞两种微环境调控策略，实现对脑缺血再灌注损伤的干预治疗。

本发明中，采用的模型药物为盐酸芬戈莫德(FTY)，所述FTY能通过激活STAT3通路促进小胶质细胞向M2型极化，调节病灶微环境，抑制炎症反应，保护脑组织。

本发明中，以油酸为模板与高锰酸钾按摩尔比5:1室温反应制备二氧化锰纳米粒，所得纳米粒存在5nm的孔径，比表面积约45cm³/g，zeta电位约为-32.8mv，能通过静电作用及π-π堆积稳定包载模型药物；所述的二氧化锰纳米粒能够催化降解高浓度的过氧化氢。