[发明专利]分枝葡萄糖和生物素介导的脑胶质瘤靶向智能脂质体材料

说明书

本发明公开了一种分枝葡萄糖和生物素共同介导的脑胶质瘤靶向智能脂质体材料的制备及应用。所述的智能脂质体材料包括：1、分枝葡萄糖基修饰的胆甾化合物Ⅰ（配体材料a）；2、两分子生物素修饰的胆甾化合物Ⅱ（配体材料b）。两个配体材料联合制备脂质体后，通过暴露在该脂质体表面的葡萄糖和生物素残基可特异性识别血脑屏障和脑胶质瘤细胞表面过表达的葡萄糖转运体GLUT1和多维生素转运体SMVT，实现特异性的血脑屏障和脑胶质瘤的主动靶向，并进一步靶向到脑胶质瘤细胞，实现强效治疗脑胶质瘤的作用。

技术领域

本发明涉及一类分枝葡萄糖和生物素共同介导的脑胶质瘤靶向智能脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具体涉及两种脂质分子，属于医药技术领域。

背景技术

神经胶质瘤是最常见的颅内原发性恶性肿瘤之一，约占所有颅内肿瘤的51%，由于其恶性程度高，复发率高，存活率低，致残率高，患者的整体5年生存率低于5%，中位生存期约为12-15个月，对人类健康构成严重威胁。目前，脑肿瘤的临床治疗主要包括最大程度的手术切除、放疗和替莫唑胺（TMZ）同步化疗。然而，由于胶质瘤的侵袭性和高浸润性，肿瘤细胞会侵袭到控制感觉、行为和言语的大脑关键功能区域，且神经胶质瘤缺乏清晰的切缘，完全手术切除肿瘤是无法实现的。此外，放射疗法通常不适用于中枢神经系统区域，辐射与认知障碍，DNA损伤和其他严重的全身性副作用有关，而大多数化疗失败是由于血脑屏障(BBB)穿透能力和化疗药物靶向性差所致，血脑屏障(BBB)的存在限制了几乎所有的大分子和98%以上的小分子药物进入中枢神经系统，因此，迫切需要开发一种具有高效BBB穿透能力和脑胶质瘤主动靶向能力的新方法。

迄今为止，纳米材料因其具有表面易修饰、颗粒大小和表面电荷可调控、孔隙率高、比表面积大等特点，在肿瘤治疗研究中受到广泛研究，纳米递送系统（NDS，Nano-delivery system）已显示出神经胶质瘤靶向的巨大潜力。未修饰的纳米载体通常缺乏BBB穿透能力和肿瘤靶向性，而基于BBB中受体和转运体的发现，使主动靶向成为脑靶向递药系统研究的热点。纳米递药系统的主动靶向主要是通过载体介导的转运（carrier-mediatedtransport，CMT）、受体介导的转运及吸附介导的转运这三种方式，而由于转运体与其底物之间的高转运亲和力，载体介导的转运（CMT）已成为了促进药物进入大脑的最有前途的方法之一，以转运体的配体作为功能基，采用共价键或非共价键连接方法对纳米载体进行修饰以构建脑靶向递药系统，可使得药物成功跨越BBB并且在脑内病灶部位释药。载体介导的策略利用了血脑屏障上高表达的各种营养物质和内源性化合物的生理转运系统，例如己糖转运系统，维生素C转运系统，氨基酸转运系统，一元羧酸转运系统，核苷转运系统，胺转运系统，多肽转运系统，肉碱转运系统等。

在众多的纳米递药系统中，脂质体是目前研究最为成熟的一种纳米载体，除了具备上述特点外，还具有良好的稳定性、生物可降解性，生物相容性和低毒性、制备方便等优点，脂质体的发展趋势之一是表面配体功能化，其表面易于修饰特定的靶向配体，使脂质体除了被动靶向外，还可以通过主动靶向跨越BBB并特异性的富集于脑胶质瘤部位直接提高其靶向能力。

葡萄糖作为维持脑部正常生理功能所必须的物质，是通过BBB上的己糖转运系统中的钠离子非依赖型的葡萄糖转运蛋白1（GLUT₁）透过血脑屏障进入脑组织，而GLUT₁在脑毛细血管内皮细胞管腔内膜面和近腔膜面的表达最为丰富，被认为是BBB上最高效的转运系统之一。脑内的GLUT1运载力极高，相比BBB上其他营养物质的转运载体，其转运能力甚至高于氨基酸或羧酸转运系统的50倍，且运转速率非常快，因此成为脑靶向药物修饰时常用的靶点。同时“瓦博格效应”（Warburg Effect）表明，肿瘤细胞即使在供氧充足的条件下也仍然以糖酵解作为产能的主要方式，致使肿瘤细胞表面过表达GLUT1以维持肿瘤细胞的能量代谢。此外，深入的构效关系研究发现，当对葡萄糖的C6位进行修饰时，能最大程度地保留与转运蛋白GLUT₁的亲和力。本课题组之前的研究也表明，药物或脂质体经葡萄糖基化后，能够特异性识别GLUT₁，具有一定的脑靶向性，从而能够增加药物在脑内的分布。