[发明专利]一种用于瓣膜性心脏病辅助诊断的新型标志物、辅助诊断的产品

说明书

本发明提供一种用于瓣膜性心脏病辅助诊断的新型标志物、辅助诊断的产品。本发明首次发现可作为辅助诊断瓣膜性心脏病的新型生物标志物PLAUR，其具有检测速度快的优点，仅需1个工作日即可拿到结果，同时，检测的敏感性/准确率远高于NT‑ProBNP和hsCRP，并可实现高通量操作。

技术领域

本发明创造属于生物医药技术领域，特别是指一种用于瓣膜性心脏病辅助诊断的新型标志物、及辅助诊断的产品。

背景技术

瓣膜性心脏病(Valvular Heart Disease，VHD)是指先天发育畸形或后天病变引起的一个或多个瓣膜解剖结构和功能异常，导致瓣膜口狭窄和(或)关闭不全，主要包括主动脉瓣狭窄(AS)或关闭不全(AR)、二尖瓣狭窄(MS)或关闭不全(MR)等。

心脏瓣膜的狭窄或不全一旦发生，会直接影响到心脏内正常的血液流动，增加心脏负担，造成心脏功能的损害，最终导致患者心力衰竭而死亡。瓣膜性心脏病作为一类常见的危害人类生命和健康的心血管病，其发病率随着年龄增长逐渐增加。根据研究报道，年轻患者发病率低(2％)，老年患者发病率显著加，75岁以上VHD发病率升至13.2％。随着人口寿命的延长和老龄化的加剧，我国老年VHD患者逐渐增加，又由于老年患者机体防御和适应能力差，常伴有各种并发症，因此治疗风险大、死亡率高，已成为重大的家庭和社会负担。

及时、准确、快速的诊断，尽早治疗，是控制VHD病程发展的最有效方式。目前，对于VHD的诊断主要以心脏彩超为主，虽然这种方式最为直观，但是有可能存在盲区，并且严重肺气肿、胸廓畸形、严重肥胖等因素也会影响诊断，因此需要其它指标来进行辅助。目前，被大家公认的VHD诊断的生物标志物只有B型钠尿肽(B-type Matriuretic Peptide，BNP)，其主要在心脏中合成，并受到心肌压力的调控，是目前使用最广泛的心肌病变标志物。欧洲心脏病协会(the European Society of Cardiology，ESC)和欧洲心胸外科协会(theEuropean Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS)发布的2017瓣膜性心脏病管理指南中，将血清BNP作为主动脉瓣狭窄(AS)和二尖瓣返流(MR)的严重程度和预后标志。但目前为止，对其阈值的定义尚不明确，也没有明确的使用建议。此外，其它的一些情况(如气道疾病、肥胖、房颤、肝硬化、年龄差异等)也会造成BNP水平的变化，因此限制了其在评估个体患者方面的应用。新型生物标志物的研发和应用将会给VHD的诊断带来新的突破。

尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase-type plasminogen activatorreceptor，uPAR，亦称PLAUR)是一个分子质量为55-60kD的糖蛋白，包含313个氨基酸残基，通过二硫键组成3个同源折叠区域，从N端开始依次被命名为DI、DⅡ、DⅢ。PLAUR不含跨膜序列，其羧基末端(位于DⅢ区域中)连接一个糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚，GPI锚将PLAUR连接于细胞膜的磷脂双分子层表面，其氨基末端(位于DI区域中)则提供尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)的结合位点，可与uPA高亲和力结合。在炎症刺激下，PLAUR在多种蛋白作用下从细胞膜上脱落，形成可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)。在不同的生理病理状态下，血清PLAUR浓度的高低可反映机体的炎症反应状态和免疫系统的激活程度。因此，PLAUR最早作为一种炎症标志物被熟知。近些年的研究发现，PLAUR还与动脉粥样硬化、心力衰竭等心血管疾病发生、发展密切相关。比如，PLAUR在巨噬细胞中高表达，在粥样斑块中存在高浓度PLAUR，因此推测PLAUR与动脉粥样斑块中的炎症反应有关，具体机制有待进一步研究。另有研究结果表明，PLAUR与NT-proBNP水平和心力衰竭发病率呈明显正相关。PLAUR升高可能代表了微血管循环的受损，从而导致心肌功能受损，这与心力衰竭的发生是密切相关的。目前世界上并没有PLAUR与瓣膜性心脏病相关的报道。

发明内容

本发明首次在瓣膜性心脏病病人和健康志愿者中进行的血清PLAUR水平的临床研究，结果表明，PLAUR可以作为一个新型生物标志物用于瓣膜性心脏病的辅助诊断。