[发明专利]一种多肽的新用途

说明书

本发明属于生物化学中的多肽药物技术领域，具体涉及一种多肽Ahf‑caltide的新用途，即多肽Ahf‑caltide作为制备治疗增龄性缓慢型心律失常药物中的用途。多肽Ahf‑caltide能够改善小鼠增龄性缓慢型心律失常症状，恢复窦房结起搏功能，恢复心率，缩短延长的PR间期，通过与CaMKII蛋白的结合而上调CaMKII蛋白表达，对增龄性缓慢型心律失常症状具有显著的治疗作用。

技术领域

本发明属于生物化学中的多肽药物技术领域，具体涉及一种多肽Ahf-caltide的新用途，即多肽Ahf-caltide作为制备治疗增龄性缓慢型心律失常药物中的用途。

背景技术

衰老是生命的自然规律，随着年龄的增长常伴随各个系统及脏器功能的衰退。在衰老状态下，由于心肌纤维逐渐萎缩，窦房结（Sinoatrial Node，SAN）纤维化，而易出现缓慢型心律失常等老年性心脏疾病。

SAN位于右心房的间隙区域（即上腔静脉和下腔静脉之间），毗邻CristaTerminalis末端，是心脏的起搏起点。它通过自主电活动来维持心脏的跳动，以产生正常的窦性心律。缓慢型心律失常是窦房结功能障碍（Sinus Node Dysfunction，SND）的一种表型，常出现在老年自发性窦房结病态综合征中。老年性窦房结病态综合征患者伴随与年龄相关的SAN及其周围组织纤维化、细胞萎缩及缺血，SAN冲动传导和起搏障碍，而表现为固有心率减慢和SAN传导延长。SAN４相自动化除极是其自律性形成的基础，该过程是SAN细胞内多个离子通道和离子流共同作用的结果。其中，膜结合的离子通道在心肌细胞动作电位4相早期激活，介导Na⁺和K⁺混合内向电流通过，产生舒张期早期去极化。“膜时钟”触发膜电位升高后，引发T型钙通道（Ca_V3.1/3.2）及Na⁺-Ca²⁺交换体（NCX）激活，导致细胞膜达到阈值电位，此时触发0相，L型电压门控Ca²⁺通道（Ca_V1.2/1.3）打开，Ca²⁺流入使细胞发生大范围的去极化。肌浆网上的“钙时钟”被激活，RyRs自发的LCR瞬时扫过整个SAN细胞并发生肌丝收缩。“膜时钟”和“钙时钟”结合在一起产生强大且具有周期性的舒张期去极化，这是SAN产生自主节律性的关键。

增龄性SAN功能减退，常常存在特定位点的基因突变和相关的电生理重构。钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII）是一种Ser/Thr蛋白激酶，是多种细胞中Ca²⁺信号传导的主要下游靶点之一。在心脏中，δ亚型（CaMKIIδ）占主导地位。当细胞内Ca²⁺浓度升高时，Ca²⁺与CaM结合，Ca²⁺/CaM复合物与CaMKII结合，导致CaMKII磷酸化和自身磷酸化。活化的CaMKII通过调节细胞膜分子功能增加Ca²⁺内流，并加速SR- Ca²⁺循环。Ca²⁺/CaMKII依赖性磷酸化在SAN表面膜蛋白中的关键作用是促进I_CaL波幅和加速I_CaL失活的去除。肌浆网Ca²⁺/三磷酸腺苷酶（Sarco-/endoplasmicreticulum Ca²⁺/ATPase，SERCA）的Ca²⁺/CaMKII依赖性磷酸化刺激Ca²⁺内流。在离体兔SAN中，激活的CaMKII定位在细胞膜下，而总的CaMKII均匀地存在于整个细胞中。活性CaMKII主要存在于 SAN细胞的膜下微区，CaMKII活性可能受膜下微区局部Ca²⁺梯度的调节。Ca²⁺释放可以激活AC-cAMP依赖性PKA活性和CaMKII活性而进一步引发Ca²⁺释放，因此，不论对于SAN的膜时钟还是细胞内钙循环，CaMKII都发挥了很大的作用。