[发明专利]一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种莱博雷生中间体2,4‑二甲基嘧啶‑5‑醇的合成方法，旨在于解决2,4‑二甲基嘧啶‑5‑醇在工业上生产的安全风险以及环境污染重的问题。本发明以苯甲酸为起始原料，首先与氯丙酮进行酯化反应；然后与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛和盐酸乙脒进行烷基化反应与关环反应；最后经水解反应脱苯甲酸得到2,4‑二甲基嘧啶‑5‑醇。该方法以广泛存在于自然界的苯甲酸为主原料，解决了生产中导致的健康问题，其原料无毒性，具有“EHS风险低且成本低廉、生产效率高，收率≥60％，纯度≥99.0％”的优势。

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，特别涉及一种食欲素受体拮抗剂莱博雷生(Dayvigo)的合成关键中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法。

背景技术

食欲素受体拮抗剂莱博雷生(Dayvigo)用于治疗成人失眠，该病具体表现为入睡和/或维持睡眠障碍。莱博雷生(Dayvigo)是卫材公司研发的一款小分子化合物，作为一种双食欲素受体拮抗剂，该药物通过竞争性结合两种食欲素受体(OX1R和OX2R)，抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。阻断促醒神经肽食欲素与受体OX1R和OX2R的结合视为抑制觉醒驱动，该药物与食欲素受体OX1R和OX2R结合，并作为竞争性拮抗剂，对OX2R具有更强的抑制作用，可以抑制快速眼动和非快速眼动睡眠驱动，因此预计它可以为患者提供更快的入睡和维持睡眠作用。临床研究结果表明，莱博雷生(Dayvigo)不仅对原发性失眠有效，而且对其他疾病(如抑郁)相关失眠(SUNRISE 2)具有作用。除了失眠之外，该产品正在对轻中度阿尔茨海默病型痴呆伴有的不规则睡眠觉醒节律障碍(ISWRD)患者进行一项2期临床研究。

2,4-二甲基嘧啶-5-醇是食欲素受体拮抗剂莱博雷生(Dayvigo)合成过程中的关键中间体，其合成路线主要有如下三种：

路线一：WO 2012/039371公开的合成路线如下，该合成路线以2,4二氯-5-甲氧基嘧啶为起始原料，以Pd(PPh₃)₄为催化剂，与三甲基铝进行甲基取代反应，反应完成后再采用三溴化硼进行水解反应，得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。

路线二：WO 2013/123240公开的合成路线如下，该路线以2,4二氯-5-甲氧基嘧啶为起始原料，采用NiCl₂(dppp)₂催化剂，与格氏甲基氯化镁进行甲基取代反应，反应完成后再采用叔丁醇/叔丁醇钾进行水解反应，得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。

上述两条合成路线其生产上存在问题是：使用的原料2,4二氯-5-甲氧基嘧啶、Pd(PPh₃)₄、NiCl₂(dppp)₂等价格昂贵，且三甲基铝与甲基氯化镁具有一定的危险性并会对操作人员的健康造成一定的危害。

路线三：WO2016/021539公开的合成路线如下，该合成路线以对硝基苯酚为起始原料经酯化反应，再与DMFDEA进行烷基化反应，然后环合，最后经水解反应脱除对硝基苯酚得到得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。

该路线相对于路线一和路线二，可以使用廉价且容易获得的原料对硝基苯酚，容易控制取代基的区域选择性，并且容易控制杂质。但是该路线以对硝基苯酚为主原料，生产过程中该路线的反应(4)中也会有大量对硝基苯酚杂质出现。对硝基苯酚毒性强，具强刺激性，受热分解放出有毒的氧化氮烟气，对于工业上生产也是具有一定的安全风险以及也存在对环境污染较重的问题。

发明内容