[发明专利]火殃勒肉质茎中分离的萜类化合物在逆转肿瘤多药耐药中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了植物火殃勒所含的的萜类化合物HYL100‑5‑2的一种新用途，具体为在抗肿瘤多药耐药方面的应用。本发明涉及从火殃勒的肉质茎中提取的萜类天然产物具有逆转肿瘤的多药耐药作用，可以作为一种辅助性药物用于肿瘤药物治疗中。本发明通过多项实验证实HYL100‑5‑2具有较高的逆转多药耐药的作用。有望开发为新型的特异性针对多药耐药肿瘤的逆转剂药物。

技术领域

本发明是从植物火殃勒的茎提取的具有逆转肿瘤多药耐药的萜类天然产物HYL100-5-2，能够提高化疗药物在细胞内的浓度，从而增强癌细胞对化疗药物的敏感性，提高肿瘤化疗的药效，因此在抗肿瘤方面有很好的辅助作用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一大类疾病，然而肿瘤的多药耐药是肿患者化疗失败的一个重要原因，肿瘤细胞的耐药性极大地降低了化疗药的效果。多药耐药的发生是肿瘤细胞内部多种因素相互作用的结果，而主要的机制是肿瘤细胞内ABC转运蛋白高表达将药物排出细胞外、减少药物的在细胞内的浓度。因此寻找高效低毒的的多药耐药逆转剂来提高肿瘤治疗的效果是非常有必要的。

ABC转运蛋白家族是一大类跨膜蛋白，通常有两个跨膜结构域和两个ATP结合结构域组成，主要功能是结合底物分子，水解ATP，导致蛋白结构的改变，从而将药物从细胞内运输到细胞外，降低药物在细胞内的有效浓度不能起到治疗的作用。在ABC大家族中，MRPs蛋白、P-gp蛋白、BCRP蛋白在肿瘤细胞的多药耐药性的形成中起到了重要的作用。P-gp蛋白是第一个被发现以及研究最广泛的ABC转运蛋白，当化疗药物与肿瘤细胞接触时，药物进入细胞后与p-gp结合，ATP水解，p-gp的构像发生变化。从而将药物排出细胞外。MRP1是1992年cole等在人小细胞肺癌H69AR耐药细胞系中发现的一种ABC转运蛋白家族成员，也能够将药物排出细胞的功能，与p-gp在分子结构上具有一定的序列同源性。但是MRP1不能够独立的转运没有修饰的化疗药物，却能够转运与谷胱甘肽结合的药物。BCRP是在1998年发现的ABC转运蛋白大家族的一种与肿瘤耐药相关的蛋白。与多数ABC转运蛋白不同，BCRP需形成二聚体发挥作用。在研究中发现，很多肿瘤细胞中都有BCRP的高表达。

应用多药耐药逆转剂是解决肿瘤多药耐药的重要手段，目前已经发现大量具有多药耐药逆转活性的化合物。第一代逆转剂主要是通过直接抑制p-gp蛋白外排作用来。主要有维拉帕米、环孢菌素A，它们都是通过与药物的竞争性结合在底物的结合位点，达到逆转转运蛋白的外排，由于它们需要较高剂量才能达到良好的效果，然而高剂量对人体产生较大的毒副作用，因此使他们很难在临床上获得应用。第二代逆转剂有右旋维拉帕米、PSC833，然而PSC833在临床阶段与抗肿瘤药物共同使用时容易引发多种并发症，产生一些严重的不良后果。第三代逆转剂是通过利用构效关系和组合化学的方法克服第二代逆转剂的限制性，从而更有效的抑制p-gp的功能，但是由于临床效果不佳或严重的副作用未能进入临床应用。

很多的天然产物能够表现出具有逆转ABC转运蛋白介导的多药耐药现象如植物多酚、姜黄素等。我们从火殃勒的茎中提取的火殃勒HYL100-5-2通过药理学实验和逆转实验外排实验，发现HYL100-5-2能够逆转肿瘤的多药耐药。

发明内容

本发明的第一个目的在于HYL100-5-2对肿瘤细胞的无毒副作用。

本发明进一步公开HYL100-5-2能够逆转肿瘤的多药耐药，增加化疗药在细胞内的积累。

本发明更进一步公开了取HYL100-5-2对p-gp蛋白表达的影响。

附图说明:

图1 HYL100-5-2结构式；

图2 为盐酸阿霉素对hela和hela/ddp的毒性试验图；

图3 为盐酸米托蒽醌对hela和hela/ddp的毒性试验图；

图4 为HYL100-5-2对hela和hela/ddp的毒性试验图；