[发明专利]一种氟吡菌酰胺中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种氟吡菌酰胺中间体的合成方法，属于农药有机合成领域。该工艺是以甲醇胺为起始原料，在乙酸存在下，先与乙酸酐发生酯化反应得到氨基乙酸甲酯，氨基乙酸甲酯再与邻三氟甲基苯甲酰氯发生酰胺化反应得到N‑乙酰氧基甲基‑2‑三氟甲基苯甲酰胺，最后与3‑氯‑5‑三氟甲基‑2‑吡啶基丙二酸二乙酯拼接反应得到3‑氯‑5‑三氟甲基‑2‑吡啶基乙基(二乙基酯)‑2‑三氟甲基苯甲酰胺。本发明采用汇聚式合成路线，具有原材料成本低、原子经济性高、收率高、工艺操作简单等特点，适合规模化生产。

技术领域

本发明涉及农药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基乙基(二乙基酯)-2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法。

背景技术

氟吡菌酰胺(fluopyram)，其化学名称为N-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基)乙基)-2-三氟甲基苯甲酰胺，是由拜耳作物科学公司开发的新型苯甲酰胺类杀菌剂，通过阻碍呼吸链中琥珀酸脱氢酶的电子转移而抑制线粒体呼吸。氟吡菌酰胺可抑制孢子发芽、萌发管生长、菌丝体生长及芽孢形成。在植物体内，氟吡菌酰胺可在木质部中传导及转移，主要用于防治由真菌病原菌引起的灰霉病、白粉病、晚疫病、霜霉病、稻瘟病等。表现出较高的活性，具有广阔的应用前景。分子式：C16H11ClF6N2O，结构式如下：

。

3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基乙基(二乙基酯)-2-三氟甲基苯甲酰胺是合成氟吡菌酰胺的关键中间体，3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基乙基(二乙基酯)-2-三氟甲基苯甲酰胺脱除两个乙基酯后即为氟吡菌酰胺原药，因此3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基乙基(二乙基酯)-2-三氟甲基苯甲酰胺的成本决定了氟吡菌酰胺的原材料成本，结构式如下：

。

目前报道的合成方法主要有以下：专利WO2004016088A3公开了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，与氰基乙酸乙酯缩合、水解得到2-氰甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后通过钯碳催化加氢还原的同时胺基上保护，再酸性下去保护得到2-胺乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐，最后与邻三氟甲基苯甲酰氯酰胺化，得到氟吡菌酰胺原药。该路线步骤相对较长，氰基加氢还原步骤用到贵金属钯碳催化，成本相对较高，而且该步收率较低。另外胺基还要上保护、去保护，使操作更加繁琐，不利于工业化。反应式如下：

专利CN109293565A对该路线进行改进，2-氰甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶加氢还原同时，直接用邻三氟甲基苯甲酰氯上保护，得到氟吡菌酰胺。该方法简化了工艺操作，但是仍要用到贵金属催化剂钯碳催化，而且邻三氟甲基苯甲酰氯活性很高，容易发生副反应，另外催化加氢同时用到碱作缚酸剂，也会与邻三氟甲基苯甲酰氯发生反应，使相对昂贵的邻三氟甲基苯甲酰氯单耗增加，从而成本增加。

专利WO2006067103A3报道了以邻三氟甲基苯甲酸为原料，经过酰氯化、酰胺化、羟甲基化、酯化得到N-乙酰氧基甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺，再与3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶丙二酸二乙酯缩合得到目标产物，该路线每步都是经典反应，反应收率较高，但是中间产物稳定性差，不容易提纯，副产物较多，反应式如下。

发明内容

本发明目的是克服上述现有技术的缺陷，以甲醇胺为起始原料，在乙酸存在下，先与乙酸酐发生酯化反应得到氨基乙酸甲酯，氨基乙酸甲酯再与邻三氟甲基苯甲酸和氯化亚砜氯酰化得到的邻三氟甲基苯甲酰氯发生酰胺化反应得到N-乙酰氧基甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺，最后与3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基丙二酸二乙酯拼接反应得到3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基乙基(二乙基酯)-2-三氟甲基苯甲酰胺，提供了一种收率高、成本相对较低、原子经济性高、工艺操作简单安全的合成方法。实现本发明的技术方案是：

①四丁基氯化铵为相转移催化剂，在酸性条件下甲醇胺与乙酸酐反应得到氨基乙酸甲酯；