[发明专利]DC661在治疗肝细胞癌中的用途

说明书

本发明涉及肝细胞癌的预防和/或治疗领域，具体为DC661在治疗肝细胞癌中的用途。发明人经研究发现DC6611可以有效下调维持溶酶体膜稳定性的HSP70.1/BMP/ASM通路当中的关键分子HSP70.1的表达，抑制溶酶体，从而抑制自噬并通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡,发挥抗肿瘤效果，进而提供了DC661在制备用于预防和/或治疗个体肝细胞癌的药物中的用途。为采用非手术方法来治疗肝细胞癌提供了新的选择。

技术领域

本发明涉及肝细胞癌的预防和/或治疗领域，特别涉及DC661在治疗肝细胞癌中的用途。

背景技术

DC661是最近新合成的氯喹二聚体衍生物，一种强效的、高选择性的棕榈酰蛋白硫酯酶1(PPT1)抑制剂，并且已被证明具有抗肿瘤活性。通过生物信息学分析发现，PPT1在肝细胞癌中高表达，并且高表达PPT1的HCC患者的总生存期更差。通过COX比例风险回归分析表明，PPT1表达是HCC患者总生存期的独立危险因素。因此，PPT1可能是靶向治疗肝细胞癌的潜在的分子靶标。

研究证明，DC661可以在体外和体内异种移植肿瘤模型中抑制溶酶体从而抑制自噬，并产生抗肿瘤活性，而不会产生明显的不良影响。并且，在相同的药物浓度下，与其他的氯喹衍生物(Lys05或HCQ)相比，DC661具有最高效率的抑制溶酶体从而抑制自噬，和最强的抗肿瘤活性。研究证明，DC661可以抑制肝癌细胞中的热休克蛋白70.1(HSP70.1)的表达，从而破坏溶酶体的膜稳定性。抑制溶酶体被认为是DC661的关键治疗作用，因为溶酶体内的组织蛋白酶释放至细胞质中会导致细胞凋亡。目前，DC661已经被证明在黑色素瘤中有抗肿瘤作用。但是，DC661抑制溶酶体的潜在的分子机制仍不清楚。而且，对于氯喹衍生物DC661治疗肝细胞癌的研究，目前尚未见报道。

自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，借此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。实质上，自噬是机体在各种应激信号诱导下的一种自我保护机制，并且能够促进肿瘤细胞的存活。并且，肿瘤组织中的基础自噬水平要比正常器官组织的自噬水平要高的多。由于经典的和非经典的的自噬途径都依赖于溶酶体降解，溶酶体提供了抑制自噬的最佳靶点。多个临床研究证明，靶向溶酶体治疗能够显著地提高抗肿瘤疗效。

肝细胞癌，是原发性肝癌的一种。肝细胞癌在世界范围内是一种常见且多发的疾病，是世界上第7位常见癌症和排名第3位肿瘤致死病因。原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。

目前，人们认为，肝细胞癌被称之为“癌肿之王”，其最主要的治疗手段是以手术为主的综合治疗，例如，手术切除、肝移植、经动脉化疗栓塞、全身化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。然而，手术将不可避免地对患者带来较高的风险，如围术期死亡率高、远期效果欠佳，同时还会加重患者家庭的经济负担。并且，由于缺乏平时的定期体检，很大一部分HCC患者在确诊时就处于晚期阶段，失去了手术机会。

申请号CN201410648801.9的专利提供用于治疗肝细胞癌的治疗性生物制品，包含与抗体偶联的凝结剂的偶联物，其中所述抗体特异性地结合哺乳动物PLVAP蛋白的细胞外结构域表位。这些试剂特异性地靶向HCC肿瘤并治疗HCC。本发明还提供使用这些偶联物的方法，如通过施用本发明提供的偶联物或本发明提供的组合物如药物组合物治疗HCC的方法。然而，目前的分子靶向药由于适应性耐药的发生和严重的副作用影响了它们的治疗效果。

因此，亟待采用新的非手术方法来有效治疗肝细胞癌。

发明内容

(一)解决的技术问题

本发明的目的在于提供DC661在治疗肝细胞癌中的用途，以解决现有技术采用手术治疗肝细胞癌将不可避免地对患者带来较高的风险，采用分子靶向药治疗由于适应性耐药的发生和严重的副作用影响治疗效果的问题。

(二)技术方案