[发明专利]一种基于胆红素纳米材料的胰岛素递送微针及其制备方法

说明书

本发明涉及一种基于胆红素纳米材料的胰岛素递送微针及其制备方法；所述基于胆红素纳米材料的胰岛素递送微针包括：水溶性高分子化合物作为可溶解微针基质，以及分散在可溶解微针基质中的装载有胰岛素和葡萄糖氧化酶的胆红素基纳米材料作为递送药物。

技术领域

本发明具体涉及一种基于胆红素纳米材料的胰岛素递送微针及其制备方法，属于生物材料制造领域。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖(空腹血糖≥7.0mM，和/或餐后两小时血糖≥11.1mM)为特征的代谢紊乱。长期存在高血糖会导致诸多并发症，包括心脑血管、神经、足部、肾脏、眼部等病变，严重危害生命，孕妇或儿童患病还会影响青少年期成长发育，导致死亡率、发病率和卫生系统成本居高不下。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，通过刺激肝脏和肌肉细胞吸收血液中的葡萄糖来调节血糖水平。胰岛素替代疗法仍是目前最主要的糖尿病治疗手段之一。然而，这种方法需要结合实时动态监测和皮下注射或输注胰岛素，任务十分繁重。每日多次注射短效胰岛素十分痛苦，而长效胰岛素效果缓慢，患者依从性差。且自我注射胰岛素容易控制不当剂量，有低血糖的风险。

采用非注射型递药方式递送胰岛素为提高生物利用度、无痛微创治疗提供了新的途径。其中经皮递药(Transdermal drug delivery，TDD)是指将药物穿过皮肤屏障经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防。在多种经皮递药的方法中，微针经皮技术最大的优势在于其能够在不伤及真皮和神经的前提下刺透阻碍药物吸收的最大障碍——表皮及其角质层。由于不接触神经，微针对表皮的刺穿不引起痛感。甚至对于表皮的微创来说，由于皮肤的可逆变形大于创伤，微针移去后数小时内可回复原状。而水溶性药物则可通过微针刺出的微米级通道有效地渗入到真皮内，进入全身血液循环。特别是对于大分子药物如多肽、蛋白和疫苗等，在采用常规经皮方法效果甚微的情况下，采用微针经皮给药技术，促进效果非常明显。微针是指由数十至数百根针长约50～900μm，针头约10～20μm的空心或实心针组成的贴片。可用于提取皮肤间质液进行血糖、核酸检测，如Sulaiman等人(ACS Nano,2019,13,8,9620–9628)利用水凝胶涂层微针微创取样并从皮肤组织间液中检测特定循环核酸。也可以用于递送细胞、纳米药物等，如Tang等人(ScienceAdvances,2018,4,11,9365)用微针集成心肌细胞治疗心肌梗死。

微针前期常用来直接负载胰岛素，如将胰岛素装载在针头，或使用溶胀微针吸收间质液再释放胰岛素，这样导致的问题是胰岛素剂量不准确，可能造成疗效不足或低血糖的危害。为了能够控制释放胰岛素，国内外研究人员们将响应型纳米材料与微针相结合。一种方法是通过葡萄糖与氧气产生的葡萄糖酸使pH值降低，如Xu等人(ACSBiomater.Sci.Eng.,2018,4,7,2473–2483)通过酸性环境下溶解的氧化锌量子点作为响应开关制备酸响应胰岛素释放装置。也可以通过苯硼酸和刀豆蛋白A与葡萄糖的结合使聚合物降解来制备纳米颗粒。然而，pH响应和苯硼酸结合法存在生理环境下即pH为7.4的时候，反应具有滞后性的问题，有低血糖的风险，刀豆蛋白A则具有毒性较大，生物相容性较差的缺点。

发明内容

针对这些问题，本发明的目的在于提供一种无痛微创、生物相容性好、生物利用度高、具有H₂O₂响应性能、制备过程简便快速、技术参数精确可控的胰岛素递送微针及其制备方法，具有重要的研究意义和推广价值。而且，与pH响应相比，H₂O₂响应不具有滞后性，反应迅速，效率高，更具有优势。

一方面，本发明提供了一种基于胆红素纳米材料的胰岛素递送微针，包括：水溶性高分子化合物作为可溶解微针基质，以及分散在可溶解微针基质中的装载有胰岛素和葡萄糖氧化酶的胆红素基纳米材料作为递送药物。

较佳的，所述胆红素基纳米材料为由亲水链段与脂溶性胆红素偶联并形成自组装体。