[发明专利]EP4受体激动剂和拮抗剂在调控滤泡辅助性T细胞分化中的应用

说明书

本发明公开了一种EP4受体激动剂和拮抗剂在调控滤泡辅助性T细胞分化中的应用，具体地，EP4受体激动剂能诱导初始CD4⁺T细胞向Tfh细胞分化，而EP4受体拮抗剂能阻断初始CD4⁺T细胞向Tfh细胞分化，可用于Tfh细胞免疫调节功能失调的相关疾病。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及EP4受体激动剂和拮抗剂在调控滤泡辅助性T细胞分化中的应用。

背景技术

T细胞和B细胞是免疫系统的重要组成部分，是免疫应答的核心成员。当遭遇病毒、微生物感染或疫苗接种后，机体会产生保护性免疫应答以抵抗抗原入侵。分化成熟的T细胞和B细胞能特异性识别抗原而活化、增殖、分化、产生细胞免疫和体液免疫应答，并发挥重要的免疫调节作用。T细胞主要在对抗病原微生物的反应中发挥重要的作用，B细胞则主要通过分化为浆细胞并产生中和性抗体参与免疫应答。抗体的产生依赖生发中心(germinalcenter，GC)反应，有一类T细胞可以迁移到B细胞滤泡，通过提供辅助刺激信号参与GC反应的不同阶段，在B细胞活化成熟及抗体产生的过程中发挥重要的作用。这一类提供辅助刺激信号协助GC反应的T细胞亚群被定义为滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cell，Tfh)。Tfh细胞不同于其他辅助性T细胞，它有着独特的表型，细胞膜表面高表达趋化因子受体5(CXCR5)、可诱导共刺激分子(ICOS)和程序性死亡蛋白-1(PD-1)，其细胞核内关键性转录因子是B细胞淋巴瘤家族基因6(Bcl6)。

Tfh细胞的分化通常开始于初始CD4⁺T细胞与髓样抗原呈递细胞(antigen-presenting cells，APCs)的相互作用。Tfh分化是一个多阶段，多因素的过程，在很大程度上可以模型化为成为Tfh细胞和非Tfh效应细胞(例如Th1，Th2或Th17细胞)之间的早期细胞命运决定事件，Tfh与非Tfh细胞之间的命运选择主要是在前两个细胞分裂周期内决定出的。正常的Tfh细胞分化通常需要两个APC：树突状细胞(dendritic cell，DC)和B细胞，Tfh细胞分化初期通常需要DC细胞的辅助，而分化后期以及GC-Tfh细胞的完全成熟则需要B细胞。因为在免疫反应初期抗原特异性B细胞很少，分化初期B细胞通常无法启动CD4⁺T细胞应答；然而，B细胞可以在一定条件下引发Tfh细胞反应。B细胞可以产生多种细胞因子，包括可以对小鼠Tfh细胞分化起到促进作用的白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)。IL-6和共刺激分子ICOSL是早期参与小鼠Tfh分化的因子；T细胞受体(TCR)信号也在Tfh细胞分化中起重要作用；白细胞介素2(interleukin-2，IL-2)是Tfh细胞分化最有效的抑制剂。非Tfh效应细胞分化成熟后注定主要离开淋巴样组织并向感染或炎症部位的迁移，因为大多数非Tfh细胞的主要功能是在炎症部位发挥抗炎或免疫调节等作用，而分化成熟后的Tfh细胞停留在淋巴结和脾脏中，因为它们的目的是辅助B细胞及GC反应。